Структура белка и активные центры ферментов

Каталитическая сила фермента обусловлена его трехмерной структурой: свернутая полипептидная цепь располагает небольшой набор остатков в пространстве, образуя активный центр — карман или щель, где связывается субстрат и ускоряются химические реакции. В этой статье описывается, как уровни структуры белка приводят к образованию активного центра и как этот центр достигает специфичности.

Definition

Активный центр фермента — это область свернутого белка, образованная остатками, сближенными третичной (и часто четвертичной) структурой, где связывается субстрат и происходит катализ.

Scope

Статья охватывает четыре уровня структуры белка в их отношении к катализу, архитектуру активного центра (связывающий субсайт и каталитические остатки), модели распознавания субстрата «ключ-замок» и индуцированного соответствия, а также то, как структурная классификация организует ферментные фолды. Это справочное описание архитектуры ферментов, а не клиническое руководство.

Core questions

• Как первичная, вторичная, третичная и четвертичная структуры объединяются для создания активного центра?
• Какие остатки связывают субстрат, а какие осуществляют катализ?
• Как активный центр достигает специфичности субстрата?
• Как классифицируются структуры и фолды ферментов?

Key concepts

• Первичная, вторичная, третичная и четвертичная структуры
• Активный центр (связывающий и каталитический субцентры)
• Каталитические остатки
• Специфичность субстрата
• Конформационные изменения
• Структурные домены и фолды

Key theories

Модель «ключ-замок»

Активный центр имеет жесткую, комплементарную форму, которая допускает только подходящие субстраты; это раннее объяснение специфичности ферментов, позднее уточненное динамическими моделями.

Индуцированное соответствие

Связывание субстрата вызывает конформационное изменение, которое подстраивает активный центр под субстрат, объясняя специфичность и каталитическое позиционирование, что не может быть объяснено жесткой моделью.

Mechanisms

Аминокислотная последовательность (первичная структура) сворачивается в локальные спирали и листы (вторичная структура), которые упаковываются в компактную трехмерную форму (третичная структура); во многих ферментах несколько цепей затем собираются (четвертичная структура). Такое сворачивание сближает остатки, которые находятся далеко друг от друга в последовательности, образуя активный центр, где связывающие остатки удерживают субстрат в определенной ориентации, а каталитические остатки стабилизируют переходное состояние. Распознавание субстрата описывается комплементарной формой («ключ-замок») и, более точно, индуцированным соответствием, при котором связывание изменяет форму центра. Схемы структурной классификации группируют ферменты по общим фолдам, показывая, как повторяющиеся архитектуры поддерживают связанные каталитические функции.

Clinical relevance

Активный центр является структурной особенностью, на которую направлено действие ингибиторов ферментов и многих лекарственных средств, поэтому его архитектура является основополагающей для фармакологии и структурной биологии. Эта статья объясняет, как структура обеспечивает каталитическую специфичность, и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

History

Идея о том, что специфичность ферментов отражает комплементарное соответствие, восходит к аналогии Эмиля Фишера «ключ-замок» в конце XIX века. Определение первых структур ферментов с помощью рентгеновской кристаллографии в 1960-х годах сделало активные центры видимыми, в то время как предложение Кошланда об индуцированном соответствии (1958) ввело динамический взгляд, который теперь является центральным в энзимологии. Усилия по структурной классификации, такие как SCOP (Мурзин и коллеги, 1995), позднее систематизировали растущий каталог белковых фолдов, включая фолды ферментов.

Key figures

• Daniel E. Koshland
• Christian B. Anfinsen
• Cyrus Chothia

Seminal works

• koshland-1958
• murzin-1995
• anfinsen-1973

Frequently asked questions

В чем разница между связывающим центром и каталитическим центром?

В активном центре связывающие (распознающие субстрат) остатки удерживают субстрат на месте, в то время как каталитические остатки осуществляют химические реакции; обе функции перекрываются в одном кармане, но концептуально различны.

Почему индуцированное соответствие важно для специфичности?

Поскольку активный центр изменяет свою форму при связывании, он может точно позиционировать каталитические группы и дискриминировать молекулы, которые связываются, но не вызывают продуктивного конформационного изменения.