Органические кофакторы и простетические группы

Некоторые органические кофакторы не высвобождаются после каждой реакции, а остаются связанными с ферментом — прочно или даже ковалентно — на протяжении всего катализа. Эти простетические группы, такие как гем, флавины ФАД и ФМН, липоевая кислота и ковалентно связанный биотин, становятся постоянными частями работающего фермента, а не диссоциирующими косубстратами.

Definition

Органический кофактор — это небелковая, углеродсодержащая молекула, необходимая для активности фермента; когда такой кофактор прочно или ковалентно связан с ферментом и остается присоединенным на протяжении всего каталитического цикла, он называется простетической группой, в отличие от диссоциирующего кофермента, который ведет себя как косубстрат.

Scope

Тема различает диссоциирующие коферменты и прочно связанные простетические группы, а также рассматривает основные органические простетические группы — гем и другие тетрапирролы, связанные флавины, липоевую кислоту и ковалентно присоединенный биотин — вместе с химическими процессами, в которых они участвуют. Это справочный обзор биохимии органических кофакторов, а не клиническое руководство.

Core questions

• Что отличает простетическую группу от диссоциирующего кофермента?
• Как гемовая группа обеспечивает связывание кислорода и окислительно-восстановительный катализ?
• Как ковалентно присоединенный кофактор, такой как липоил или биотинил, перемещает промежуточные продукты внутри ферментного комплекса?
• Почему некоторые флавоферменты ковалентно связывают свой флавин?

Key concepts

• Диссоциирующий кофермент против связанной простетической группы
• Гем и другие тетрапиррольные кофакторы
• Ковалентно связанные флавины (ФАД/ФМН)
• Липоевая кислота как «подвижная рука»
• Ковалентно присоединенный биотин в карбоксилазах
• Каналирование субстрата внутри мультиферментных комплексов

Mechanisms

Простетические группы остаются с ферментом и обеспечивают определенные химические реакции. Гемовая группа — железопорфирин — связывает и активирует кислород, поддерживает перенос электронов и оксигенацию, что лежит в основе функционирования гемопротеинов и гемовых ферментов (Poulos, 2014). Флавиновые простетические группы (ФАД и ФМН), иногда ковалентно присоединенные, придают флавопротеинам их характерную универсальность в одно- и двухэлектронных окислительно-восстановительных реакциях (Macheroux et al., 2011). Липоевая кислота, ковалентно связанная с остатком лизина, действует как длинная «подвижная рука», которая переносит промежуточные продукты реакции между активными центрами 2-оксокислотных дегидрогеназных комплексов (Reed, 2001; Solmonson & DeBerardinis, 2018). Ковалентно присоединенный биотин играет аналогичную роль мобильного переносчика в карбоксилазах. Удерживая кофактор прикрепленным, фермент может позиционировать и направлять реактивные промежуточные продукты, а не высвобождать их, что дополняет общую картину того, как связанные кофакторы и металлические центры регулируют катализ (Holm et al., 1996; Nelson & Cox, 2021).

Clinical relevance

Гем и связанные с ним простетические группы лежат в основе транспорта кислорода, дыхания и метаболизма ксенобиотиков, в то время как ковалентно связанные переносчики, такие как липоевая кислота, играют центральную роль в окислительном декарбоксилировании в энергетическом метаболизме, поэтому эта биохимия важна для понимания метаболизма и фармакологии. Данная статья описывает механизмы и не является основой для индивидуальной диагностики или лечения.

History

Различие между свободно диссоциирующими коферментами и прочно присоединенными простетическими группами было установлено на ранних этапах энзимологии и уточнено по мере определения структур гемопротеинов, флавопротеинов и крупных 2-оксокислотных дегидрогеназных комплексов. Работы, прослеживающие роль липоевой кислоты в дегидрогеназных комплексах, и структурные исследования гемовых ферментов иллюстрируют, как прикрепленные кофакторы обеспечивают направленный, многостадийный катализ (Reed, 2001; Poulos, 2014; Macheroux et al., 2011).

Seminal works

• poulos-2014
• reed-2001
• macheroux-2011
• holm-1996

Frequently asked questions

В чем разница между коферментом и простетической группой?

Оба являются органическими кофакторами, но кофермент диссоциирует и регенерируется подобно косубстрату, в то время как простетическая группа остается прочно или ковалентно связанной с ферментом на протяжении всего каталитического цикла.

Почему липоевую кислоту называют «подвижной рукой»?

Она ковалентно прикреплена к ферменту гибкой связью, поэтому может физически перемещаться между различными активными центрами мультиферментного комплекса, перенося промежуточные продукты реакции от одного к другому, не высвобождая их.