Металл-зависимые ферменты

Металл-зависимые ферменты, или металлоферменты, представляют собой катализаторы, для работы которых требуется ион металла в их активном центре. Считается, что примерно треть всех ферментов используют металл, и химия, обеспечиваемая металлом, определяет функции фермента — от цинка карбоангидразы до железа цитохрома P450-оксигеназ.

Definition

Металл-зависимые ферменты (металлоферменты) — это ферменты, чья каталитическая активность требует одного или нескольких ионов металла, связанных в активном центре или рядом с ним, где металл участвует в реакции как кислота Льюиса, редокс-центр или организатор геометрии субстрата и промежуточных соединений.

Scope

Тема охватывает, как ферменты используют связанные ионы металлов для катализа: цинковые ферменты, действующие как кислоты Льюиса; магний-зависимые ферменты, переносящие фосфорильные группы; железосодержащие оксигеназы и железо-серные ферменты; а также медь- и марганец-содержащие ферменты. Это справочный обзор химии металлоферментов, а не клиническое руководство. Сами металлы и способы их поступления в клетки рассматриваются в сопутствующей теме о металл-ионных кофакторах.

Core questions

• Как связанный металл снижает энергию активации реакции?
• Почему цинк так широко используется в гидролитических ферментах и ферментах, переносящих группы?
• Как железосодержащие центры обеспечивают сложные окислительные реакции, такие как гидроксилирование C-H связей?
• Что отличает прочно связанный металлофермент от фермента, активируемого металлом с низкой аффинностью?

Key concepts

• Цинк как кислота Льюиса в активном центре
• Магний в переносе фосфорила (киназы, полимеразы)
• Гем-железосодержащие оксигеназы (цитохром P450)
• Негемовые железосодержащие и железо-серные ферменты
• Медьсодержащие ферменты в обработке кислорода
• Марганец в оксидоредуктазах
• Каталитические и структурные металлические центры

Mechanisms

Металлоферменты используют химические свойства, предоставляемые их металлами. Ион цинка в активном центре поляризует связанную молекулу воды или карбонильную группу субстрата, генерируя нуклеофил или стабилизируя развивающийся отрицательный заряд — стратегия, используемая многими гидролазами и карбоангидразой (Maret, 2013; Holm et al., 1996). Ионы магния координируют фосфатные группы и выстраивают их для атаки по типу «в линию» в киназах и полимеразах нуклеиновых кислот (Cowan, 2002). Гем-железосодержащие ферменты, такие как цитохром P450, активируют молекулярный кислород до высокоокисленной железо-оксо-частицы, способной гидроксилировать нереактивные C-H связи (Denisov et al., 2005). Железо-серные и негемовые железосодержащие центры осуществляют перенос электронов и дополнительные редокс-превращения (Beinert et al., 1997). В каждом случае белок настраивает реакционную способность металла через геометрию и идентичность его координирующих лигандов.

Clinical relevance

Металлоферменты осуществляют реакции, центральные для метаболизма, обработки кислорода и ксенобиотиков (например, цитохром P450-оксигеназы), поэтому их биохимия имеет значение для фармакологии и токсикологии. Данная статья объясняет каталитические механизмы; она описывает биохимию и не является основой для индивидуальной диагностики или лечения.

History

Изучение металлоферментов началось с ранних работ по цинку в карбоангидразе и структурной характеристики металлических центров, которые показали, как координирующие лиганды настраивают каталитическое поведение металла. Последующие механистические исследования магний-зависимого переноса фосфорила, гем-железного оксигенирования и железо-серной химии сформировали общее представление о том, как связанные металлы обеспечивают протекание иначе затруднительных реакций (Holm et al., 1996; Cowan, 2002; Denisov et al., 2005; Beinert et al., 1997).

Seminal works

• holm-1996
• denisov-2005
• cowan-2002
• beinert-1997

Frequently asked questions

Что делает фермент металлоферментом?

Для катализа реакции ему требуется один или несколько ионов металла, связанных в активном центре или рядом с ним; удаление металла приводит к потере активности фермента, поскольку металл обеспечивает химические свойства, которые белок не может предоставить самостоятельно.

Почему цинк является таким распространенным металлом в ферментах?

Цинк является сильной кислотой Льюиса, которая не участвует в редокс-реакциях, поэтому он может надежно поляризовать воду и субстраты, а также стабилизировать заряженные промежуточные соединения, что делает его хорошо подходящим для многих гидролитических ферментов и ферментов, переносящих группы, которые его используют.