Mecanismul de acțiune al steroizilor sexuali

Steroizii sexuali — androgenii, estrogenii și progestinele — acționează în principal prin legarea receptorilor intracelulari care aparțin superfamiliei receptorilor nucleari. Receptorul legat de hormon funcționează ca un factor de transcripție activat de ligand, legând elemente specifice de răspuns ADN pentru a regla expresia genelor țintă; acest mecanism genomic explică efectele lente și durabile ale steroizilor sexuali, alături de acțiunile non-genomice mai rapide.

Definition

Mecanismul de acțiune al steroizilor sexuali este modul în care androgenii, estrogenii și progestinele își exercită efectele, în principal prin legarea receptorilor din superfamilia nucleară, care acționează ca factori de transcripție activați de ligand, reglând expresia genică, completat de semnalizarea non-genomică rapidă.

Scope

Subiectul acoperă superfamilia receptorilor nucleari și structura sa modulară, mecanismul genomic al acțiunii steroidiene prin elemente de răspuns ADN și coregulatori, semnalizarea specifică receptorilor pentru estrogen și androgen și existența efectelor non-genomice rapide. Este un subiect de referință în fiziologie și nu oferă îndrumări clinice.

Core questions

• Cum modifică hormonii steroizi expresia genică în celulele țintă?
• Care este structura modulară a receptorilor nucleari steroizi?
• Cum determină elementele de răspuns și coregulatorii răspunsul transcripțional?
• Cum diferă acțiunile non-genomice de calea genomică clasică?

Key concepts

• Superfamilia receptorilor nucleari
• Domenii de legare a ligandului și de legare a ADN-ului
• Elemente de răspuns hormonal
• Coactivatori și corepresori
• Receptori de estrogen (ERalfa și ERbeta)
• Receptor de androgen
• Acțiune genomică versus non-genomică

Key theories

Superfamilia receptorilor nucleari

Receptorii steroizi sunt membri ai unei superfamilii conservate de factori de transcripție activați de ligand, cu o structură modulară (domenii de legare a ligandului și de legare a ADN-ului), astfel încât diverși steroizi reglează genele printr-o logică moleculară comună.

Reglarea genomică a genelor de către receptorii steroizi

Receptorii legați de hormon se leagă de elemente specifice de răspuns hormonal în genele țintă și recrutează coregulatori pentru a activa sau reprima transcripția, mecanismul genomic clasic care stă la baza efectelor durabile ale steroizilor sexuali.

Mechanisms

Steriozii sexuali lipofili traversează membrana plasmatică și se leagă de receptorii intracelulari ai superfamiliei receptorilor nucleari steroizi/tiroidieni, care au o arhitectură modulară cu un domeniu central de legare a ADN-ului și un domeniu C-terminal de legare a ligandului (Evans, 1988; Mangelsdorf et al., 1995). Legarea ligandului activează receptorul, care se leagă de elemente specifice de răspuns hormonal în regiunile reglatoare ale genelor țintă și recrutează complexe de coactivare sau corepresie pentru a amplifica sau reprima transcripția (Beato, 1989). Estrogenul acționează prin două subtipuri de receptori, ERalfa și ERbeta, cu distribuții tisulare și gene țintă distincte (Nilsson et al., 2001), iar androgenii acționează prin receptorul de androgen, ale cărui mutații produc un spectru de fenotipuri de insensibilitate la androgeni care ilustrează rolul central al receptorului (Quigley et al., 1995). Pe lângă această cale genomică, steroizii sexuali declanșează semnalizare non-genomică rapidă care nu necesită transcripție genică nouă.

Clinical relevance

Cunoașterea modului în care steroizii sexuali acționează la nivel molecular oferă baza fiziologică pentru înțelegerea răspunsurilor țesuturilor țintă și a consecințelor defectelor receptorilor, cum ar fi insensibilitatea la androgeni. Această intrare este o referință educațională despre mecanism; nu este prescriptivă și nu stă la baza diagnosticului sau tratamentului.

History

Clonarea receptorilor steroizi în anii 1980 a relevat că aceștia aparțin unei mari superfamilii de factori de transcripție activați de ligand, cu un design modular comun (Evans, 1988), iar mecanismul genomic de reglare transcripțională prin elemente de răspuns hormonal a fost articulat curând după aceea (Beato, 1989). O revizuire care a marcat a doua decadă a superfamiliei a consolidat domeniul (Mangelsdorf et al., 1995), iar descoperirea unui al doilea receptor de estrogen a rafinat înțelegerea acțiunii estrogenului (Nilsson et al., 2001).

Debates

Cât de importante sunt acțiunile non-genomice în comparație cu cele genomice?

Greutatea fiziologică a semnalizării steroidiene non-genomice rapide, inițiate la nivelul membranei, comparativ cu calea genomică clasică și identitatea receptorilor care o mediază, rămân domenii de investigație continuă.

Key figures

• Ronald Evans
• Miguel Beato
• Jan-Ake Gustafsson
• David Mangelsdorf

Seminal works

• evans-1988
• beato-1989
• mangelsdorf-1995

Frequently asked questions

Cum modifică steroizii sexuali comportamentul celular?

Aceștia se leagă de receptorii intracelulari din superfamilia nucleară, care acționează ca factori de transcripție activați de ligand, legând elemente de răspuns ADN și recrutând coregulatori pentru a activa sau dezactiva genele țintă, ceea ce modifică producția de proteine a celulei.

Steriozii sexuali acționează doar prin modificarea expresiei genice?

Calea clasică este reglarea transcripțională genomică, dar steroizii sexuali produc și efecte non-genomice rapide care apar prea repede pentru a depinde de transcripția genică nouă.