Metabolismul hepatic al medicamentelor și citocromul P450

Ficatul este principalul loc unde medicamentele și alte compuși străini sunt transformați chimic pentru eliminare. Această biotransformare este convențional împărțită în reacții de Faza I — dominate de superfamilia citocromului P450 (CYP) — și reacții de conjugare de Faza II. Diferențele în activitatea CYP, fie genetice, induse sau inhibate, reprezintă o sursă majoră de variabilitatea observată în modul în care indivizii răspund la același medicament.

Definition

Metabolismul hepatic al medicamentelor este biotransformarea enzimatică a medicamentelor și xenobioticelor de către ficat, predominant prin reacții de Faza I catalizate de citocromul P450 și conjugarea ulterioară de Faza II, transformând compușii lipofili în forme mai solubile în apă pentru excreție.

Scope

Intrarea acoperă schema în două faze a biotransformării, rolul enzimelor citocrom P450 (în special CYP3A4 și alte izoforme majore), metabolismul de prim pasaj și sursele de variabilitate interindividuală — polimorfismul farmacogenetic, inducția și inhibiția enzimatică și interacțiunile medicamentoase. Este o prezentare de referință a fiziologiei metabolizării medicamentelor și nu oferă ghiduri de dozare sau prescriere.

Core questions

• Ce distinge metabolismul de Faza I de cel de Faza II?
• Ce izoforme de citocrom P450 gestionează majoritatea metabolismului medicamentelor?
• Cum produc inducția și inhibiția enzimatică interacțiuni medicamentoase?
• De ce polimorfismele genetice ale enzimelor CYP cauzează răspunsuri variabile la medicamente?

Key concepts

• Faza I (oxidare, reducere, hidroliză)
• Faza II (conjugare: glucuronidare, sulfatare, acetilare)
• Superfamilia citocromului P450
• CYP3A4 și alte izoforme majore
• Metabolismul de prim pasaj (presistemic)
• Inducția și inhibiția enzimatică
• Polimorfismul farmacogenetic
• Interacțiuni medicamentoase

Mechanisms

Medicamentele lipofile sunt mai întâi făcute mai reactive prin reacții de Faza I — în principal oxidare catalizată de enzimele citocrom P450 legate de membrană ale reticulului endoplasmatic hepatic — și apoi conjugate în Faza II cu grupări foarte solubile în apă pentru excreție biliară sau renală (Wilkinson, 2005). Un număr mic de izoforme CYP, cu CYP3A4 metabolizând cea mai mare parte a medicamentelor utilizate clinic, sunt responsabile pentru majoritatea metabolismului oxidativ (Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004). Deoarece medicamentele absorbite pe cale orală traversează peretele intestinal și ficatul înainte de a ajunge în circulația sistemică, metabolismul de prim pasaj poate reduce substanțial fracțiunea unei doze orale care devine disponibilă sistemic. Activitatea CYP variază între oameni prin polimorfisme moștenite și este modulată de alte medicamente și alimente care induc sau inhibă enzime specifice, ceea ce reprezintă baza mecanică a multor interacțiuni medicamentoase și a diferențelor farmacogenetice în răspuns (Evans & Relling, 1999).

Clinical relevance

Variația în metabolismul hepatic al medicamentelor ajută la explicarea motivului pentru care expunerile standard la medicamente diferă între indivizi și de ce anumite combinații de medicamente interacționează. Înțelegerea enzimelor care metabolizează un medicament stă la baza farmacogenomicii și a predicției interacțiunilor. Această intrare descrie fiziologia subiacentă și nu este o sursă de recomandări de dozare sau sfaturi de prescriere individualizate.

Evidence & guidelines

Biochimia și implicațiile clinice ale metabolismului hepatic al medicamentelor sunt descrise în recenzii standard de farmacologie (Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999), cu nomenclatura CYP standardizată de Nelson și colaboratorii (2004) și cadrul farmacogenomic articulat de Evans și Relling (1999).

History

Pigmentul citocrom P450 a fost identificat la sfârșitul anilor 1950 și 1960 și rezolvat progresiv într-o mare superfamilie de gene, cu o nomenclatură standardizată consolidată de Nelson și colaboratorii (2004). Recunoașterea faptului că polimorfismele în aceste enzime stau la baza răspunsului variabil la medicamente a dat naștere domeniului farmacogeneticii și, ulterior, farmacogenomicii (Evans & Relling, 1999).

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

Care este diferența dintre metabolismul de Faza I și cel de Faza II?

Reacțiile de Faza I (în principal oxidare catalizată de citocromul P450) introduc sau expun un grup chimic reactiv, în timp ce reacțiile de Faza II atașează o moleculă solubilă în apă (cum ar fi acidul glucuronic sau sulfatul) pentru ca compusul să poată fi excretat.

De ce același medicament afectează oamenii diferit?

Diferențele moștenite în enzimele metabolizatoare de medicamente, plus inducția sau inhibiția acestor enzime de către alte medicamente și alimente, modifică viteza de eliminare a unui medicament, producând niveluri sanguine diferite de la aceeași doză.