Complexo Principal de Histocompatibilidade e Apresentação de Antígenos

O complexo principal de histocompatibilidade (MHC) é um aglomerado de genes altamente polimórficos cujos produtos exibem fragmentos peptídicos curtos nas superfícies celulares para inspeção por linfócitos T. Em humanos, o locus é denominado sistema de antígenos leucocitários humanos (HLA). Ao apresentar peptídeos derivados de dentro e de fora da célula, as moléculas de MHC permitem que o sistema imunológico adaptativo distinga o self saudável de células infectadas, transformadas ou estranhas, e elas fundamentam a descoberta de que as células T reconhecem o antígeno apenas no contexto do MHC próprio.

Definition

O complexo principal de histocompatibilidade é uma região genômica que codifica glicoproteínas de superfície celular (MHC classe I e classe II) que se ligam a antígenos peptídicos e os apresentam aos receptores de células T, fornecendo a base molecular do reconhecimento de células T restrito ao MHC.

Scope

Esta área orienta o leitor sobre as duas classes principais de moléculas de MHC e as vias de apresentação de antígenos que as carregam, a genética e o polimorfismo extremo do locus, e a maquinaria de processamento (proteassoma, TAP, proteases endossomais) que gera os peptídeos. Trata o MHC como um tópico de referência em imunologia, cobrindo estrutura, função, genética e processamento; não é transplante ou orientação clínica.

Sub-topics

• Antigen Processing: Proteasomal and Endosomal Pathways
• MHC Class I Molecules and Antigen Presentation Pathways
• MHC Class II Molecules and Presentation to CD4+ Cells
• MHC Genetics, Polymorphism, and Disease Association

Core questions

• Como as moléculas de MHC classe I e classe II adquirem os peptídeos que exibem?
• Por que o locus MHC é a região mais polimórfica do genoma humano e o que mantém essa diversidade?
• O que significa para uma célula T ser restrita ao MHC?
• Como as vias de processamento de antígenos fornecem peptídeos para cada classe de MHC?

Key concepts

• Moléculas de MHC classe I e classe II
• Fenda de ligação de peptídeos
• Restrição de MHC do reconhecimento de células T
• Sistema de antígenos leucocitários humanos (HLA)
• Polimorfismo e expressão codominante
• Vias de antígenos endógenos versus exógenos
• Células apresentadoras de antígenos

Key theories

Restrição de MHC

Zinkernagel e Doherty mostraram que as células T citotóxicas reconhecem o antígeno viral apenas quando ele é apresentado pelos mesmos alelos de MHC com os quais as células T amadureceram, estabelecendo que o reconhecimento de células T é restrito pelo MHC próprio, em vez de ser direcionado a antígenos livres.

Mechanisms

As moléculas de MHC classe I se montam no retículo endoplasmático e são carregadas principalmente com peptídeos gerados no citosol pelo proteassoma e transportados pelo TAP; elas se apresentam às células T CD8+ e são expressas em quase todas as células nucleadas. As moléculas de MHC classe II são carregadas em compartimentos endossômicos com peptídeos de proteínas capturadas de fora da célula e se apresentam às células T CD4+, com expressão amplamente restrita a células apresentadoras de antígenos profissionais. Cada molécula carrega um único peptídeo em uma fenda formada por resíduos polimórficos, de modo que o conjunto de peptídeos que um indivíduo pode apresentar é moldado pelos alelos HLA que ele herda. Neefjes e colegas descrevem como as duas vias são integradas dentro da célula, e a base estrutural da exibição de peptídeos foi estabelecida pelas primeiras estruturas cristalinas de MHC.

Clinical relevance

Os genes MHC são centrais para a compatibilidade de transplantes, para muitas associações com doenças autoimunes e infecciosas, e para como as vacinas e os tumores são reconhecidos pelas células T. As relações aqui descritas explicam por que o tipo HLA é importante para a compatibilidade e a suscetibilidade a doenças; elas são um pano de fundo educacional sobre o reconhecimento imunológico e não são uma base para diagnóstico individual, decisões de tipagem ou tratamento.

Evidence & guidelines

A estrutura conceitual baseia-se em trabalhos experimentais e estruturais marcantes (os experimentos de restrição de MHC e as primeiras estruturas cristalinas de moléculas de classe I e classe II) consolidados em grandes revisões e livros didáticos de imunologia. Estes descrevem a biologia estabelecida em vez de recomendações clínicas.

History

O MHC foi reconhecido pela primeira vez através da genética de transplantes em meados do século XX, quando os antígenos de rejeição tecidual foram mapeados para um único locus complexo. Os experimentos de Zinkernagel e Doherty em 1974 reformularam sua função em torno do reconhecimento de células T, mostrando que o antígeno é visto no contexto do MHC próprio, uma descoberta posteriormente reconhecida com o Prêmio Nobel. As estruturas cristalinas de HLA-A2 (Bjorkman et al., 1987) e HLA-DR1 (Brown et al., 1993) revelaram então a fenda de ligação de peptídeos e explicaram a lógica molecular da apresentação e do polimorfismo.

Key figures

• Rolf Zinkernagel
• Peter Doherty
• Pamela Bjorkman
• Don Wiley
• Jack Strominger
• Jan Klein

Seminal works

• zinkernagel-1974
• bjorkman-1987
• neefjes-2011
• trowsdale-2013

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre MHC e HLA?

MHC (complexo principal de histocompatibilidade) é o termo geral para o complexo genético e seus produtos em todas as espécies; HLA (antígeno leucocitário humano) é o nome específico para o MHC humano.

Por que as moléculas de MHC são importantes para o sistema imunológico?

Elas exibem fragmentos de peptídeos na superfície celular para que as células T possam verificar quais proteínas uma célula está produzindo ou absorveu, que é como o sistema imunológico adaptativo detecta células infectadas, anormais ou estranhas.