Hepatisik legemiddelmetabolisme og cytokrom P450

Leveren er hovedsetet der legemidler og andre fremmede forbindelser kjemisk omdannes for utskillelse. Denne biotransformasjonen er konvensjonelt delt inn i fase I-reaksjoner – dominert av cytokrom P450 (CYP)-superfamilien – og fase II-konjugasjonsreaksjoner. Forskjeller i CYP-aktivitet, enten genetiske, induserte eller hemmende, er en viktig kilde til variasjonen som observeres i hvordan individer reagerer på samme legemiddel.

Definition

Hepatisik legemiddelmetabolisme er den enzymatiske biotransformasjonen av legemidler og xenobiotika av leveren, hovedsakelig gjennom cytokrom P450-katalyserte fase I-reaksjoner og påfølgende fase II-konjugasjon, som omdanner lipofile forbindelser til mer vannløselige former for utskillelse.

Scope

Oppføringen dekker totrinnsskjemaet for biotransformasjon, rollen til cytokrom P450-enzymene (spesielt CYP3A4 og andre store isoformer), førstepassasjemetabolisme og kildene til interindividuell variasjon – farmakogenetisk polymorfisme, enzyminduksjon og -hemming, og legemiddel-legemiddelinteraksjoner. Det er en referansebeskrivelse av legemiddelmetaboliserende fysiologi og gir ingen veiledning om dosering eller forskrivning.

Core questions

• Hva skiller fase I fra fase II biotransformasjon?
• Hvilke cytokrom P450-isoformer håndterer mest legemiddelmetabolisme?
• Hvordan produserer enzyminduksjon og -hemming legemiddel-legemiddelinteraksjoner?
• Hvorfor forårsaker genetiske polymorfismer i CYP-enzymer variabel legemiddelrespons?

Key concepts

• Fase I (oksidasjon, reduksjon, hydrolyse)
• Fase II (konjugasjon: glukuronidering, sulfatering, acetylering)
• Cytokrom P450-superfamilien
• CYP3A4 og andre store isoformer
• Førstepassasje (presystemisk) metabolisme
• Enzyminduksjon og -hemming
• Farmakogenetisk polymorfisme
• Legemiddel-legemiddelinteraksjoner

Mechanisms

Lipofile legemidler gjøres først mer reaktive ved fase I-reaksjoner – hovedsakelig oksidasjon katalysert av membranbundne cytokrom P450-enzymer i det hepatiske endoplasmatiske retikulum – og deretter konjugert i fase II til svært vannløselige grupper for galde- eller renal utskillelse (Wilkinson, 2005). Et lite antall CYP-isoformer, der CYP3A4 metaboliserer den største andelen av klinisk brukte legemidler, står for mesteparten av oksidativ metabolisme (Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004). Fordi oralt absorberte legemidler passerer tarmveggen og leveren før de når systemisk sirkulasjon, kan førstepassasjemetabolisme redusere brøkdelen av en oral dose som blir systemisk tilgjengelig, betydelig. CYP-aktivitet varierer mellom mennesker gjennom arvelige polymorfismer og moduleres av andre legemidler og matvarer som induserer eller hemmer spesifikke enzymer, noe som er den mekanistiske basisen for mange legemiddel-legemiddelinteraksjoner og for farmakogenetiske forskjeller i respons (Evans & Relling, 1999).

Clinical relevance

Variasjon i hepatisk legemiddelmetabolisme bidrar til å forklare hvorfor standard legemiddeleksponeringer varierer mellom individer og hvorfor noen kombinasjoner av legemidler interagerer. Forståelse av hvilke enzymer som metaboliserer et legemiddel, danner grunnlaget for farmakogenomikk og interaksjonsprediksjon. Denne oppføringen beskriver den underliggende fysiologien og er ikke en kilde til doseringsanbefalinger eller individualisert forskrivningsrådgivning.

Evidence & guidelines

Biokjemien og de kliniske implikasjonene av hepatisk legemiddelmetabolisme er beskrevet i standard farmakologiske oversikter (Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999), med CYP-nomenklatur standardisert av Nelson og kolleger (2004) og det farmakogenomiske rammeverket artikulert av Evans og Relling (1999).

History

Cytokrom P450-pigmentet ble identifisert på slutten av 1950- og 1960-tallet og ble gradvis oppløst til en stor gen-superfamilie, med en standardisert nomenklatur konsolidert av Nelson og kolleger (2004). Erkjenningen av at polymorfismer i disse enzymene ligger til grunn for variabel legemiddelrespons, ga opphav til feltet farmakogenetikk og, senere, farmakogenomikk (Evans & Relling, 1999).

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

Hva er forskjellen mellom fase I og fase II metabolisme?

Fase I-reaksjoner (hovedsakelig cytokrom P450-katalysert oksidasjon) introduserer eller eksponerer en reaktiv kjemisk gruppe, mens fase II-reaksjoner fester et vannløselig molekyl (som glukuronsyre eller sulfat) slik at forbindelsen kan utskilles.

Hvorfor påvirker det samme legemiddelet folk forskjellig?

Arvelige forskjeller i legemiddelmetaboliserende enzymer, pluss induksjon eller hemming av disse enzymene av andre legemidler og matvarer, endrer hvor raskt et legemiddel elimineres, og produserer forskjellige blodnivåer fra samme dose.