Kjemisk toksisitet og medikamentindusert skade

Kjemisk toksisitet og medikamentindusert skade er studiet av vevsskade produsert av terapeutiske legemidler, industrielle og husholdningskjemikalier, og miljøgifter. Det forklarer hvordan eksogene forbindelser – direkte eller etter metabolisk aktivering – skader celler, hvorfor skade ofte er doseavhengig, men noen ganger uforutsigbar, og hvorfor spesifikke organer som lever og nyrer er gjengangere som mål.

Definition

Kjemisk toksisitet og medikamentindusert skade refererer til strukturell og funksjonell celle- eller vevsskade forårsaket av eksogene kjemikalier og legemidler, som oppstår enten som en doseavhengig (intrisk) effekt av stoffet eller dets reaktive metabolitter, eller som en idiosynkratisk, vertsavhengig reaksjon.

Scope

Emnet dekker de viktigste mekanismene for kjemisk og medikamentell skade (direkte cytotoksisitet, dannelse av reaktive metabolitter, oksidativt stress, og immunmedierte eller idiosynkratiske reaksjoner), skillet mellom forutsigbar og idiosynkratisk toksisitet, og mønstrene av organskade de produserer. Det er en referansebeskrivelse av mekanisme og morfologi, ikke veiledning om dosering, motgifter, eller klinisk håndtering av forgiftning.

Core questions

• Hvordan skader legemidler og kjemikalier celler direkte versus gjennom reaktive metabolitter?
• Hva skiller forutsigbar, doseavhengig (intrisk) toksisitet fra idiosynkratisk, vertsavhengig skade?
• Hvorfor er leveren og nyrene spesielt sårbare for kjemisk og medikamentell skade?
• Hvordan bidrar immunmekanismer til medikamentindusert vevsskade?

Key concepts

• Intrisk (doseavhengig) toksisitet
• Idiosynkratisk medikamentreaksjon
• Dannelse av reaktive metabolitter
• Glutationuttømming
• Oksidativt stress
• Hapten- og immunmediert skade
• Målorgantoksisitet (hepatotoksisitet, nefrotoksisitet)

Mechanisms

Kjemisk og medikamentell skade følger to brede mønstre. Intrisk toksisitet er doseavhengig og forutsigbar: stoffet eller en reaktiv metabolitt skader celler når en terskel er krysset. Acetaminophen er det klassiske eksemplet – ved høy eksponering overvelder dets reaktive metabolitt NAPQI glutation og binder hepatocyttproteiner, noe som gir sentrilobulær nekrose (Larson, 2007). Idiosynkratisk skade er derimot i stor grad uavhengig av dose og avhenger av vertsfaktorer; reaktive metabolitter og det adaptive immunsystemet antas å kombineres slik at bare mottakelige individer blir påvirket, noe som gjør slike reaksjoner sjeldne, men alvorlige og vanskelige å forutsi (Uetrecht, 2019). Underliggende begge mønstrene er gjentakende cellulære hendelser – kovalent binding til proteiner og DNA, oksidativt stress, mitokondriell dysfunksjon, og inflammatorisk eller immunforsterkning – og organet som absorberer, metaboliserer eller utskiller stoffet (ofte leveren eller nyrene) har en tendens til å bære lesjonen (Klaassen, 2018; Kumar, Abbas, & Aster, 2021).

Clinical relevance

Forståelse av kjemisk og medikamentindusert skade underbygger gjenkjennelse av bivirkninger og forgiftning, og tolkning av toksiske mønstre i vev. Det forklarer hvorfor noen skader er doseavhengige og andre uforutsigbare; det er et referanserammeverk for mekanisme og morfologi og gir ikke anbefalinger for dosering, motgift eller behandling, som krever kvalifisert klinisk og toksikologisk vurdering.

Epidemiology

Medikamentindusert leverskade er en ledende årsak til akutt leversvikt i flere høyinntektsland, og spesielt overdose av acetaminophen er en viktig bidragsyter; idiosynkratiske reaksjoner, selv om de er individuelt sjeldne, er en viktig grunn til at legemidler trekkes tilbake eller begrenses (Larson, 2007; Uetrecht, 2019).

History

Toksikologi som den systematiske vitenskapen om giftstoffer har lange røtter, men den moderne mekanistiske forklaringen av kjemisk og medikamentell skade utviklet seg på tjuende århundre med anerkjennelsen av at mange forbindelser krever metabolisk aktivering til reaktive intermediater. Acetaminophen-historien – som knytter en reaktiv metabolitt, glutationuttømming og sentrilobulær nekrose – ble et paradigme for intrisk toksisitet, mens den langsommere avklaringen av idiosynkratisk, immunrelatert skade omformet forståelsen av uforutsigbare medikamentreaksjoner (Larson, 2007; Uetrecht, 2019).

Debates

Hva driver idiosynkratisk medikamentindusert leverskade?

Fordi idiosynkratisk skade i stor grad er doseuavhengig og bare påvirker noen individer, forblir de relative bidragene fra reaktive metabolitter, mitokondriell stress og adaptive immunresponser aktivt diskutert, med implikasjoner for hvordan mottakelighet kan forutsies.

Seminal works

• larson-2007
• uetrecht-2019
• casarett-doull-2018

Frequently asked questions

Hva er forskjellen mellom intrisk og idiosynkratisk medikamenttoksisitet?

Intrisk toksisitet er doseavhengig og reproduserbar – de fleste mennesker som utsettes for en tilstrekkelig høy dose blir skadet (som med acetaminophen) – mens idiosynkratisk toksisitet i stor grad er uavhengig av dose og bare påvirker mottakelige individer, ofte gjennom immunrelaterte mekanismer.

Hvorfor er leveren et så vanlig mål for medikament- og kjemisk skade?

Leveren mottar en stor andel av absorberte forbindelser og er hovedsetet for medikamentmetabolisme, så den er sterkt eksponert for både moderstoffer og de reaktive metabolittene som genereres under deres biotransformasjon.