Amfetaminer og sympatomimetiske stimulanter

Amfetaminer er indirekte sympatomimetiske stimulanter hvis sentrale virkninger oppstår ved at de tvinger ut monoaminneurotransmittere – primært dopamin og noradrenalin – i synapsen. Som substrattypefrislippere virker de på monoamintransportørene på en måte som skiller dem fra reopptakshemmende stimulanter og gir potente arousal-, motorisk- og forsterkende effekter.

Definition

Amfetaminer er en klasse fenetylaminsympatomimetiske stimulanter som øker synaptiske konsentrasjoner av dopamin og noradrenalin primært ved å virke som transportørsubstrater som fremmer omvendt transport (utstrøm) og forstyrrer vesikulær monaminstoring.

Scope

Emnet omhandler den molekylære farmakologien til amfetamin og nært beslektede sympatomimetiske stimulanter: hvordan de tas opp i nevroner gjennom transportører, omfordeler vesikkellagre og reverserer transportørretningen for å drive ikke-vesikulær monoaminutstrøm. Det kontrasterer denne frislippermekanismen med reopptakshemming og knytter den resulterende dopaminsurgen til belønning og misbrukspotensial. Det er en mekanistisk referanse, ikke klinisk veiledning.

Core questions

• Hvordan produserer amfetaminer monoaminfrisetting snarere enn å blokkere reopptaket?
• Hvilke roller spiller plasmamembrantransportørene og den vesikulære monoamintransportøren i amfetaminvirkning?
• Hvorfor gir frislippermekanismen sterk forsterknings- og misbrukseffekt?

Key concepts

• Indirekte sympatomimetisk virkning
• Substrattypemonoaminfrisetter
• Omvendt transport (transportørmediert utstrøm)
• Forstyrrelse av vesikulær monoamintransportør (VMAT)
• Dopamin- og noradrenalinøkning
• Forsterkningseffekt og misbrukspotensial

Key theories

Transportørmediert omvendt transport (utstrøm)-modell

Amfetaminer tas opp som substrater av monoamintransportørene og forårsaker, ved å bryte ned transmembrane og vesikulære gradienter, at transportørene kjører i revers og frigjør dopamin og noradrenalin i synapsen uavhengig av aksjonspotensial og vesikulær fusjon.

Mechanisms

Amfetaminer er lipofile transportørsubstrater. De fraktes inn i monoaminneuroner av dopamin-, noradrenalin- og serotonintransportørene, og når de er inne forstyrrer de den vesikulære monoamintransportøren og svekker protongradienten som holder transmitter sequestrert i vesikler. Den resulterende økningen i cytoplasmisk monoamin, kombinert med omfordeling av transportørene og endringer i transmembrane ionegradienter, fører til at plasmamembrantransportørene kjører i revers og pumper transmitter ut av cellen – en ikke-vesikulær, aksjonspotensialuavhengig form for frisetting (Sulzer, 2005). Denne frislippermekanismen kontrasterer med reopptakshemmere, som kun reduserer klaringen av allerede frigjort transmitter; direkte sammenligningsstudier med avbildning viser at amfetamin og metylfenidat øker dopamin via ulike veier (Schiffer et al., 2006). Den markerte dopaminøkningen i mesolimbiske baner knytter mekanismen til forsterkningseffekter og misbrukspotensial (Heal et al., 2013; Volkow et al., 2016).

Clinical relevance

Amfetaminer er farmakologisk viktige virkestoffer ved behandling av oppmerksomhetsforstyrrelser og visse søvnrelaterte tilstander, og de er regulerte kontrollerte substanser på grunn av sitt misbrukspotensial. Det mekanistiske profilen forklarer både effektiviteten ved å øke katekolaminsignalering og tilbøyeligheten til misbruk. Dette oppslagsverket er pedagogisk og gir ikke doseringsveiledning eller individualiserte behandlingsanbefalinger.

Epidemiology

Amfetamintype stimulanter er blant de mer utbredt brukte psykoaktive stoffene både i medisinsk bruk og i ikke-medisinsk sammenheng, og deres lange kliniske historie spenner over bruk som appetittsuppressorer, prestasjonsfremmende midler og behandlinger for oppmerksomhetsforstyrrelser (Heal et al., 2013). Detaljerte prevalens- og skadedata behandles i den avhengighetsfokuserte litteraturen.

History

Amfetamin ble først syntetisert i 1887 og introdusert i medisinen på 1930-tallet, hvoretter det fikk bred og til tider ukontrollert bruk inntil misbrukspotensialet og utviklingen av regulatoriske skjemaer formet dets rolle på nytt; den farmakologiske forståelsen av frislippermekanismen ble konsolidert gjennom senere transportørforskning (Heal et al., 2013; Sulzer, 2005).

Debates

Er amfetaminets virkninger best forklart utelukkende ved omvendt transport?

Selv om transportørmediert utstrøm er den dominerende modellen, er de relative bidragene fra vesikulær tømming, transportørtrafikking og kanalliknende transportørkonduktanser til amfetaminindusert frisetting fortsatt et aktivt mekanistisk diskusjonsområde.

Key figures

• David Sulzer
• David J. Heal
• Nora Volkow

Seminal works

• sulzer-2005
• heal-2013

Frequently asked questions

Hvordan skiller amfetaminer seg fra metylfenidat på molekylært nivå?

Amfetaminer er transportørsubstrater som driver aktiv frisetting (utstrøm) av dopamin og noradrenalin, mens metylfenidat blokkerer transportørene for å redusere reopptaket; begge øker ekstracellulære katekolaminer, men via mekanistisk distinkte veier.

Hvorfor kalles amfetaminer indirekte sympatomimetika?

De etterligner aktivering av det sympatiske nervesystemet ikke ved å binde adrenerge reseptorer direkte, men indirekte ved å øke den synaptiske tilgjengeligheten av kroppens egne katekolaminer.