Syntese av binyrebarkshormoner og sonebasert funksjon

Binyrebarken omdanner kolesterol til steroidhormoner gjennom en ordnet serie enzymatiske reaksjoner. De tre histologiske sonene uttrykker ulike kombinasjoner av steroidogene enzymer, slik at hver sone produserer en karakteristisk hormonklasse: mineralokortikoider i den ytre sonen, glukokortikoider i den midtre sonen og androgener i den indre sonen.

Definition

Syntese av binyrebarkshormoner er den enzymatiske omdanningen av kolesterol til mineralokortikoider, glukokortikoider og binyreandrogener i barken, der hver av de tre sonene (glomerulosa, fasciculata, reticularis) produserer en distinkt steroidklasse i henhold til enzymene den uttrykker.

Scope

Dette emnet dekker biokjemien ved kortikal steroidogenese og prinsippet om funksjonell sonering. Det omhandler kolesterolsubstratet, det hastighetsbestemmende sidekjedespaltetrinnet, cytokrom P450- og hydroksysteroiddehyrogenaseenzymene, og hvordan sonespecifikt enzymmønster styrer banen mot aldosteron, kortisol eller DHEA. Regulering av glukokortikoider og mineralokortikoider samt binyremargen behandles i søsknemner.

Core questions

• Hvordan går kolesterol inn i den steroidogene banen, og hva gjør sidekjedespalting til det hastighetsbestemmende trinnet?
• Hvilke enzymer uttrykkes i hver kortikal sone, og hvordan bestemmer det hormonet som produseres?
• Hvorfor produserer zona glomerulosa aldosteron snarere enn kortisol til tross for at de deler det meste av banen?

Key concepts

• Kolesterol som steroidforløper
• StAR-protein og kolesterolimport
• CYP11A1 (kolesterolsidekjedespalting)
• Funksjonell sonering
• Zona glomerulosa, fasciculata, reticularis
• CYP11B1 (11-beta-hydroksylase) versus CYP11B2 (aldosteronsyntase)
• CYP17A1 og kortisol/androgen-forgreningen
• Pregnenolon og progesteron som mellomprodukter

Mechanisms

Steroidogenesen begynner med regulert import av kolesterol inn i mitokondriet, tilrettelagt av det steroidogene akuttregulatoriske (StAR) proteinet; der omdanner sidekjedespalteenzymeet CYP11A1 kolesterol til pregnenolon, det forpliktede og hastighetsbestemmende trinnet som er felles for alle kortikale soner. Fra pregnenolon avhenger veien videre av hvilke enzymer en sone uttrykker. Zona glomerulosa mangler CYP17A1 og uttrykker unikt aldosteronsyntase (CYP11B2), som kanaliserer steroider mot aldosteron. Zona fasciculata uttrykker CYP17A1 med 17-alfa-hydroksylaseaktivitet og CYP11B1, og produserer kortisol. Zona reticularis uttrykker CYP17A1 med sterk 17,20-lyaseaktivitet, noe som favoriserer androgenene DHEA og DHEA-sulfat. Denne sonespecifikke enzymfordelingen er det molekylære grunnlaget for funksjonell sonering.

Clinical relevance

Defekter i spesifikke steroidogene enzymer gir gjenkjennelige mønstre av hormonoverflod og -mangel; kongenital binyrebarkshyperplasi er det klassiske eksemplet, der en blokkering på ett trinn omdirigerer forløpere og endrer produksjonen av glukokortikoider, mineralokortikoider og androgener. Kunnskap om banen forklarer hvorfor disse mønstrene oppstår. Dette emnet beskriver normal og forstyrret biokjemi som referanse og er ikke et grunnlag for diagnostisering eller behandling av enkeltindivider.

Evidence & guidelines

Banen og dens enzymologi er veletablert og konsolidert i omfattende oversikter (Miller & Auchus, 2011; Payne & Hales, 2004) og standard endokrinologi- og fysiologilærebøker. Det er bred enighet om de enzymatiske trinnene og soneringen; dette emnet rapporterer etablert fysiologi snarere enn omstridte funn.

History

De kortikale steroidene ble isolert og deres strukturer bestemt på 1930- og 1940-tallet, et arbeid som Kendall, Reichstein og Hench delte Nobelprisen for. Enzymologien ble klarlagt i løpet av det senere tjuende århundre da individuelle cytokrom P450-enzymer ble renset og klonet, og oppdagelsen av StAR-proteinet på 1990-tallet forklarte den regulerte, hastighetsbestemmende importen av kolesterol som initierer banen.

Key figures

• Walter Miller
• Richard Auchus
• Edward Kendall
• Tadeusz Reichstein

Seminal works

• miller-2011
• payne-2004

Frequently asked questions

Hva er det hastighetsbestemmende trinnet i adrenal steroidogenese?

Levering av kolesterol inn i mitokondriet, formidlet av StAR-proteinet, etterfulgt av dets omdanning til pregnenolon av sidekjedespalteenzymeet CYP11A1. Dette er det forpliktede trinnet som er felles for alle tre kortikale soner.

Hvorfor er det bare zona glomerulosa som produserer aldosteron?

Fordi glomerulosa unikt uttrykker aldosteronsyntase (CYP11B2) og mangler CYP17A1; fraværet av 17-alfa-hydroksylering forhindrer kortisolsyntese og kanaliserer banen mot aldosteron.