Parasietpopulatiegenetica en medicijnresistentie

Parasietpopulaties dragen genetische variatie die door natuurlijke selectie wordt beïnvloed, en antiparasitaire medicijnen behoren tot de sterkste selectiedrukken waarmee ze te maken krijgen. Resistentie ontstaat wanneer zeldzame resistente varianten de behandeling overleven en zich verspreiden, een proces dat wordt gevormd door de manier waarop parasieten zich voortplanten, recombineren en migreren. Inzicht in deze populatiegenetica verklaart waarom resistentie ontstaat, waar deze het eerst verschijnt en hoe snel deze zich verspreidt.

Definition

Parasietpopulatiegenetica is de studie van genetische variatie en de verandering ervan binnen en tussen parasietpopulaties; medicijnresistentie is de erfelijk bepaalde vermindering van de gevoeligheid van een parasiet voor een medicijn, die onder behandelingdruk gunstig wordt beïnvloed door selectie en zich kan verspreiden.

Scope

Het onderwerp omvat de genetische structuur van parasietpopulaties, de mechanismen waarmee selectie en genstroom de opkomst en verspreiding van medicijnresistentie aansturen, en het gebruik van moleculaire merkers om deze te volgen. Het put voornamelijk uit de malariaparasiet als het best bestudeerde voorbeeld; het is referentiemateriaal over evolutionaire en populatieprocessen en biedt geen richtlijnen voor medicijnselectie of dosering.

Core questions

• Hoe is genetische variatie georganiseerd binnen en tussen parasietpopulaties?
• Hoe selecteert medicijndruk voor resistente varianten?
• Wat bepaalt hoe snel resistentie geografisch ontstaat en zich verspreidt?
• Hoe kunnen moleculaire merkers worden gebruikt om resistentie te detecteren en te monitoren?

Key concepts

• Genetische variatie en polymorfisme
• Directionele selectie onder medicijndruk
• Recombinatie en outcrossing
• Genstroom en migratie van resistente stammen
• Moleculaire resistentiemerker
• Multipliciteit van infectie
• Ontstaan en verspreiding van resistentie

Key theories

Selectie onder medicijndruk

Medicijnbehandeling legt een sterke directionele selectie op: parasieten met resistentiegenen overleven en reproduceren zich, terwijl gevoelige parasieten worden geëlimineerd, waardoor de frequentie van resistentie stijgt waar het medicijn wijdverbreid wordt gebruikt.

Mechanisms

Resistentie begint als een mutatie of genamplificatie die het effect van een medicijn op de parasiet vermindert. Wanneer het medicijn wijdverbreid wordt gebruikt, worden gevoelige parasieten gedood en krijgt de zeldzame resistente variant een overlevingsvoordeel, waardoor de frequentie ervan stijgt gedurende opeenvolgende transmissiecycli. Bij seksueel recombinerende parasieten zoals Plasmodium kan outcrossing tijdens het muggenstadium resistentiegenen splitsen of combineren, terwijl migratie van geïnfecteerde gastheren en vectoren resistente lijnen tussen regio's verspreidt. De genetische structuur van de populatie, inclusief hoe vaak verschillende parasietgenotypen een enkele gastheer co-infecteren, beïnvloedt de snelheid waarmee resistentie ontstaat en wordt geselecteerd. Moleculaire merkers die aan resistentie zijn gekoppeld, maken het mogelijk deze processen in ruimte en tijd te volgen.

Clinical relevance

De evolutie van resistentie erodeert het nut van antiparasitaire medicijnen en hervormt het behandelbeleid op populatieniveau, daarom informeert surveillance van resistentiemerker welke medicijnen effectief blijven in een regio. Dit artikel beschrijft evolutionaire en epidemiologische processen en is geen basis voor het selecteren van therapie voor een individuele patiënt.

Epidemiology

Resistentie tegen opeenvolgende antimalariamiddelen is herhaaldelijk ontstaan in Zuidoost-Azië en heeft zich elders verspreid; resistentie tegen eerdere medicijnen zoals chloroquine werd wijdverbreid, en verminderde gevoeligheid voor artemisininen werd gedocumenteerd in de regio van de Grote Mekong en verspreidde zich door het gebied. Deze patronen illustreren hoe selectie en genstroom de geografische geschiedenis van resistentie vormgeven.

History

De genetische basis van antimalariabestendigheid werd in de late twintigste eeuw opgehelderd naarmate chloroquineresistentie zich wereldwijd verspreidde, wat leidde tot interesse in de populatiegenetica van Plasmodium. De synthese van Mackinnon en Marsh uit 2010 frameerde de evolutie van de parasiet als een selectielandschap, en de documentatie van artemisinineresistentie vanaf 2009, gevolgd door bewijs van de verspreiding ervan, vernieuwde de aandacht voor hoe resistentie ontstaat en zich verspreidt.

Debates

Ontstaat resistentie eenmalig en verspreidt het zich, of ontstaat het herhaaldelijk en onafhankelijk?

Voor sommige antimalariamiddelen lijkt resistentie zich vanuit beperkte oorsprongen te hebben verspreid, terwijl voor andere onafhankelijke opkomst plausibel is; het onderscheiden van verspreiding vanuit één oorsprong van meerdere onafhankelijke oorsprongen is cruciaal voor het begrijpen en beheersen van resistentie.

Key figures

• Margaret Mackinnon
• Kevin Marsh
• Arjen Dondorp
• Steven Meshnick
• François Nosten

Seminal works

• mackinnon-marsh-2010
• dondorp-2009
• wongsrichanalai-2002

Frequently asked questions

Waarom komt medicijnresistentie zo vaak voor bij parasieten?

Antiparasitaire medicijnen leggen een sterke selectie op, dus elke erfelijke variant die de behandeling overleeft, krijgt een groot reproductief voordeel en neemt in frequentie toe; grote parasietpopulaties en frequent medicijngebruik maken het waarschijnlijk dat dergelijke varianten ontstaan en zich verspreiden.

Hoe wordt de verspreiding van resistentie gevolgd?

Moleculaire merkers die geassocieerd zijn met verminderde medicijngevoeligheid worden in populaties en regio's onderzocht, waardoor onderzoekers resistente lijnen kunnen detecteren en hun geografische verspreiding in de loop van de tijd kunnen volgen.