精密な投薬と治療薬物モニタリング
精密な投薬（precision dosing）と治療薬物モニタリング（TDM）は、適切な量の薬剤を適切な患者に適合させることを目指す臨床薬理学の分野です。これらは、測定された薬物濃度、薬物動態学および薬力学モデル、そしてますます患者の遺伝子型を組み合わせて、固定された一律の投薬から、個々の患者に合わせて調整された曝露へと移行します。
Definition
精密な投薬とは、測定された薬物濃度や遺伝的または生理学的共変量を含む患者固有の情報と、薬物動態学および薬力学モデルを組み合わせて、曝露が望ましい治療範囲内に入るように薬物療法を選択または調整することです。治療薬物モニタリングは、その調整を導くために体液中の薬物濃度を測定することです。
Scope
この分野は、個別化された投薬の概念的構成要素について読者に説明します。すなわち、遺伝子型がどのように予測される薬物処理表現型に変換されるか、用量調整規則とアルゴリズムがどのように構築されるか、母集団薬物動態学および薬力学モデルが変動性をどのように記述するか、TDMにおいて遺伝子型決定が測定濃度とどのように組み合わされるか、そしてベイジアン法が個人の曝露をどのように予測するか、についてです。これらは、薬物ゲノミクスと臨床薬理学における方法として位置づけられ、薬物固有の投薬指示としては扱われません。
Sub-topics
Core questions
- 患者の遺伝子型は、どのように予測される代謝または輸送表現型に変換できるか？
- どのような情報（濃度、共変量、遺伝子型）が、個人の薬物曝露の予測を最も改善するか？
- 母集団モデルは、患者間の変動性を捉え説明するためにどのように構築されるか？
- 濃度に基づくモニタリングに遺伝子型決定を加えることで、予測される曝露はいつ変化するか？
- 事前の母集団知識と患者自身の測定値を組み合わせて、将来の曝露を予測するにはどうすればよいか？
Key concepts
- 治療域と目標曝露
- 薬物動態学と薬力学
- 予測される代謝表現型
- 薬物曝露の共変量
- 母集団変動性
- ベイジアン個別化
- 遺伝子型ガイド投薬
Key theories
- 母集団薬物動態学-薬力学モデリング
- 固定効果（典型的効果）、共変量関係、および被験者間・被験者内変動を、多くの個体からの疎なデータから同時に推定するフレームワークであり、個別化された投薬の統計的基盤を提供する。
- モデルに基づく投薬の個別化
- 明示的な薬物動態モデルが、コンピューター推定と患者自身のデータと組み合わされることで、固定されたスケジュールに頼るのではなく、投薬レジメンを個々の患者に適応させることができるという考え方。
Mechanisms
個別化された投薬は、いくつかの情報層に基づいています。遺伝子型データは予測される表現型（例えば、薬物代謝酵素の予測される活性）にマッピングされ、これにより期待される薬物曝露が変化する可能性があります。多くの患者からのデータに基づいて推定される母集団薬物動態学-薬力学モデルは、典型的なパラメータと識別可能な共変量が曝露とどのように関連するか、そしてどれだけの説明不能な変動性が残るかを記述します。薬物濃度が測定可能な場合、治療薬物モニタリングはその測定値をモデルにフィードバックします。その後、ベイジアン予測は母集団事前情報と個人の測定値を組み合わせて、その個人のパラメータを推定し、将来の濃度を予測することで、レジメンの洗練を可能にします。
Clinical relevance
精密な投薬とTDMは、特に治療域が狭い薬剤や患者間の薬物処理に大きな差がある薬剤において、薬物応答の変動性が健康科学でどのように理解され研究されるかにおいて中心的です。この分野は、研究および実践において曝露がどのように特徴づけられ個別化されるかの方法を記述するものであり、薬物固有の投薬推奨や個別の治療アドバイスの出典ではありません。
Evidence & guidelines
薬物ゲノミクスおよびモデルに基づく投薬の実施は、エビデンスを構造化されたガイダンスに変換するコンソーシアムの取り組みによって支持されています。これには、Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium（CPIC）やDutch Pharmacogenetics Working Group（DPWG）が含まれ、これらのガイドラインプログラムは遺伝子情報がどのように活用できるかを記述しています。統計的およびモデリングの基盤は、母集団薬物動態学-薬力学の手法を通じて以前に確立されました。
History
この分野は、1970年代にSheinerらが明示的なモデルとコンピューター推定を用いて投薬を個別化することを提案した臨床薬物動態学から発展し、1990年代初頭までに統合された母集団薬物動態学-薬力学の手法を通じて成熟しました。2000年代以降、薬物ゲノミクスの成熟により遺伝子型が共変量として加わり、実施コンソーシアムが構造化されたガイダンスを公表し始め、遺伝学を治療薬物モニタリングの確立された実践に取り入れました。
Key figures
- Lewis Sheiner
- Stuart Beal
- Mary Relling
- Teri Klein
- Jesse Swen
Related topics
Seminal works
- sheiner1972
- sheiner1992
- relling2011
Frequently asked questions
- 精密な投薬は治療薬物モニタリングとどう違うのか？
- 治療薬物モニタリングは、投薬決定を情報化するために薬物濃度を測定することですが、精密な投薬は、それらの測定値とモデル、共変量、そしてますます遺伝子型を組み合わせて、レジメンを個人に合わせるというより広範な目標です。
- 遺伝学は個別化された投薬にどのように関わるのか？
- 遺伝子型はいくつかの共変量の一つとして機能します。それは予測される薬物処理表現型に変換され、期待される曝露を変化させることができ、その後、測定された濃度と母集団モデルと組み合わせることができます。