Metabolismo epatico dei farmaci e citocromo P450

Il fegato è il sito principale in cui farmaci e altri composti estranei vengono trasformati chimicamente per l'eliminazione. Questa biotrasformazione è convenzionalmente divisa in reazioni di Fase I — dominate dalla superfamiglia del citocromo P450 (CYP) — e reazioni di coniugazione di Fase II. Le differenze nell'attività del CYP, siano esse genetiche, indotte o inibite, sono una causa principale della variabilità osservata nelle risposte individuali allo stesso farmaco.

Definition

Il metabolismo epatico dei farmaci è la biotrasformazione enzimatica di farmaci e xenobiotici da parte del fegato, prevalentemente attraverso reazioni di Fase I catalizzate dal citocromo P450 e la successiva coniugazione di Fase II, che converte composti lipofili in forme più idrosolubili per l'escrezione.

Scope

La voce copre lo schema bifasico della biotrasformazione, il ruolo degli enzimi citocromo P450 (in particolare CYP3A4 e altre isoforme principali), il metabolismo di primo passaggio e le fonti di variabilità interindividuale — polimorfismo farmacogenetico, induzione e inibizione enzimatica e interazioni farmacologiche. Si tratta di un resoconto di riferimento sulla fisiologia del metabolismo dei farmaci e non fornisce indicazioni sul dosaggio o sulla prescrizione.

Core questions

• Cosa distingue il metabolismo di Fase I da quello di Fase II?
• Quali isoforme del citocromo P450 gestiscono la maggior parte del metabolismo dei farmaci?
• Come l'induzione e l'inibizione enzimatica producono interazioni farmacologiche?
• Perché i polimorfismi genetici negli enzimi CYP causano una risposta variabile ai farmaci?

Key concepts

• Fase I (ossidazione, riduzione, idrolisi)
• Fase II (coniugazione: glucuronidazione, solfatazione, acetilazione)
• Superfamiglia del citocromo P450
• CYP3A4 e altre isoforme principali
• Metabolismo di primo passaggio (presistemico)
• Induzione e inibizione enzimatica
• Polimorfismo farmacogenetico
• Interazioni farmacologiche

Mechanisms

I farmaci lipofili vengono prima resi più reattivi dalle reazioni di Fase I — principalmente ossidazione catalizzata da enzimi citocromo P450 legati alla membrana del reticolo endoplasmatico epatico — e poi coniugati nella Fase II a gruppi altamente idrosolubili per l'escrezione biliare o renale (Wilkinson, 2005). Un piccolo numero di isoforme CYP, con CYP3A4 che metabolizza la quota maggiore di farmaci clinicamente utilizzati, rappresenta la maggior parte del metabolismo ossidativo (Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004). Poiché i farmaci assorbiti per via orale attraversano la parete intestinale e il fegato prima di raggiungere la circolazione sistemica, il metabolismo di primo passaggio può ridurre sostanzialmente la frazione di una dose orale che diventa sistemicamente disponibile. L'attività del CYP varia tra le persone attraverso polimorfismi ereditari ed è modulata da altri farmaci e alimenti che inducono o inibiscono specifici enzimi, che costituisce la base meccanicistica di molte interazioni farmacologiche e delle differenze farmacogenetiche nella risposta (Evans & Relling, 1999).

Clinical relevance

La variazione nel metabolismo epatico dei farmaci aiuta a spiegare perché le esposizioni standard ai farmaci differiscono tra gli individui e perché alcune combinazioni di farmaci interagiscono. Comprendere quali enzimi metabolizzano un farmaco è alla base della farmacogenomica e della predizione delle interazioni. Questa voce descrive la fisiologia sottostante e non è una fonte di raccomandazioni sul dosaggio o di consigli di prescrizione individualizzati.

Evidence & guidelines

La biochimica e le implicazioni cliniche del metabolismo epatico dei farmaci sono descritte in rassegne di farmacologia standard (Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999), con la nomenclatura CYP standardizzata da Nelson e colleghi (2004) e il quadro farmacogenomico articolato da Evans e Relling (1999).

History

Il pigmento citocromo P450 fu identificato tra la fine degli anni '50 e gli anni '60 e progressivamente risolto in una grande superfamiglia genica, con una nomenclatura standardizzata consolidata da Nelson e colleghi (2004). Il riconoscimento che i polimorfismi in questi enzimi sono alla base della risposta variabile ai farmaci diede origine al campo della farmacogenetica e, successivamente, della farmacogenomica (Evans & Relling, 1999).

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

Qual è la differenza tra metabolismo di Fase I e Fase II?

Le reazioni di Fase I (principalmente ossidazione catalizzata dal citocromo P450) introducono o espongono un gruppo chimico reattivo, mentre le reazioni di Fase II attaccano una molecola idrosolubile (come acido glucuronico o solfato) in modo che il composto possa essere escreto.

Perché lo stesso farmaco influisce diversamente sulle persone?

Differenze ereditarie negli enzimi metabolizzanti i farmaci, più l'induzione o l'inibizione di tali enzimi da parte di altri farmaci e alimenti, modificano la velocità con cui un farmaco viene eliminato, producendo diversi livelli ematici dalla stessa dose.