Anfetamine e stimolanti simpaticomimetici

Le anfetamine sono stimolanti simpaticomimetici indiretti la cui azione centrale deriva dal forzare il rilascio di neurotrasmettitori monoaminergici — principalmente dopamina e noradrenalina — nella sinapsi. In quanto agenti rilascianti di tipo substrato, agiscono sui trasportatori delle monoamine in un modo che le distingue dagli stimolanti che inibiscono il reuptake, producendo potenti effetti di arousal, locomotori e di rinforzo.

Definition

Le anfetamine sono una classe di stimolanti simpaticomimetici fenetilaminici che aumentano le concentrazioni sinaptiche di dopamina e noradrenalina principalmente agendo come substrati dei trasportatori che promuovono il trasporto inverso (deflusso) e perturbano il deposito vescicolare di monoamine.

Scope

L'argomento tratta la farmacologia molecolare dell'anfetamina e degli stimolanti simpaticomimetici strettamente correlati: come entrano nei neuroni attraverso i trasportatori, ridistribuiscono le riserve vescicolari e invertono la direzione del trasportatore per promuovere il deflusso non vescicolare di monoamine. Contrappone questo meccanismo di rilascio all'inibizione del reuptake e collega il conseguente aumento di dopamina alla ricompensa e al potenziale di abuso. Si tratta di un testo referenziale meccanicistico e non di una guida clinica.

Core questions

• In che modo le anfetamine producono il rilascio di monoamine piuttosto che limitarsi a bloccare il reuptake?
• Quale ruolo svolgono i trasportatori di membrana plasmatica e il trasportatore vescicolare delle monoamine nell'azione delle anfetamine?
• Perché il meccanismo di rilascio si traduce in un forte potenziale di rinforzo e di abuso?

Key concepts

• Azione simpaticomimetica indiretta
• Agente rilasciante di tipo substrato
• Trasporto inverso (deflusso mediato dal trasportatore)
• Perturbazione del trasportatore vescicolare delle monoamine (VMAT)
• Aumento di dopamina e noradrenalina
• Rinforzo e potenziale di abuso

Key theories

Modello del trasporto inverso (deflusso) mediato dal trasportatore

Le anfetamine vengono assorbite come substrati dai trasportatori delle monoamine e, collassando i gradienti transmembrana e vescicolari, causano il funzionamento in senso inverso dei trasportatori, rilasciando dopamina e noradrenalina nella sinapsi in modo indipendente dai potenziali d'azione e dalla fusione vescicolare.

Mechanisms

Le anfetamine sono substrati lipofilici dei trasportatori. Vengono trasportate all'interno dei neuroni monoaminergici dal trasportatore della dopamina, della noradrenalina e della serotonina; una volta all'interno, interferiscono con il trasportatore vescicolare delle monoamine e indeboliscono il gradiente protonico che mantiene il trasmettitore sequestrato nelle vescicole. Il conseguente aumento della monoamina citosolica, insieme alla redistribuzione dei trasportatori e alle variazioni dei gradienti ionici transmembrana, causa il funzionamento in senso inverso dei trasportatori di membrana plasmatica che pompano il trasmettitore fuori dalla cellula — una forma di rilascio non vescicolare, indipendente dal potenziale d'azione (Sulzer, 2005). Questo meccanismo di rilascio si contrappone agli inibitori del reuptake, che semplicemente rallentano la clearance del trasmettitore già rilasciato; studi di imaging comparativi mostrano che anfetamina e metilfenidato aumentano la dopamina attraverso percorsi diversi (Schiffer et al., 2006). Il marcato aumento della dopamina nelle vie mesolimbiche collega il meccanismo al rinforzo e al potenziale di abuso (Heal et al., 2013; Volkow et al., 2016).

Clinical relevance

Le anfetamine sono agenti farmacologicamente importanti nel trattamento dei disturbi dell'attenzione e di alcune condizioni legate al sonno, e sono sostanze controllate e sottoposte a regolamentazione per via del loro potenziale di abuso. Il profilo meccanicistico spiega sia la loro efficacia nell'aumentare la segnalazione catecolaminergica sia la propensione all'uso improprio. Questa voce ha carattere didattico e non fornisce raccomandazioni di dosaggio o di trattamento individualizzato.

Epidemiology

Gli stimolanti di tipo anfetaminico figurano tra le sostanze psicoattive più diffusamente utilizzate, sia in contesti medici sia in contesti non medici; la loro lunga storia clinica include l'uso come anoressizzanti, agenti per il miglioramento delle prestazioni e trattamenti per i disturbi dell'attenzione (Heal et al., 2013). I dati dettagliati su prevalenza e danno sono affrontati nella letteratura focalizzata sulla dipendenza.

History

L'anfetamina fu sintetizzata per la prima volta nel 1887 e introdotta in medicina negli anni Trenta del Novecento, dopo di che conobbe un uso ampio e talvolta incontrollato, prima che il suo potenziale di abuso e lo sviluppo di regolamentazioni ne ridefinissero il ruolo; la comprensione farmacologica del meccanismo di rilascio fu consolidata attraverso la successiva ricerca sui trasportatori (Heal et al., 2013; Sulzer, 2005).

Debates

Gli effetti delle anfetamine sono meglio spiegati unicamente dal trasporto inverso?

Sebbene il deflusso mediato dal trasportatore rappresenti il modello dominante, i contributi relativi della deplezione vescicolare, del trafficking dei trasportatori e delle conduttanze del trasportatore simili a canali al rilascio indotto dalle anfetamine rimangono un'area di discussione meccanicistica attiva.

Key figures

• David Sulzer
• David J. Heal
• Nora Volkow

Seminal works

• sulzer-2005
• heal-2013

Frequently asked questions

In cosa differiscono le anfetamine dal metilfenidato a livello molecolare?

Le anfetamine sono substrati dei trasportatori che promuovono il rilascio attivo (deflusso) di dopamina e noradrenalina, mentre il metilfenidato blocca i trasportatori per rallentare il reuptake; entrambi aumentano le catecolamine extracellulari, ma attraverso percorsi meccanicisticamente distinti.

Perché le anfetamine vengono definite simpaticomimetici indiretti?

Esse mimano l'attivazione del sistema nervoso simpatico non legandosi direttamente ai recettori adrenergici, bensì indirettamente, aumentando la disponibilità sinaptica delle catecolamine endogene dell'organismo.