Stereokimia dan Sifat Obat Kiral

Banyak obat bersifat kiral: obat tersebut ada dalam bentuk cermin yang tidak dapat ditumpangkan (enantiomer) yang memiliki konektivitas yang sama tetapi berbeda dalam susunan tiga dimensi. Karena target biologis itu sendiri bersifat kiral, kedua enantiomer suatu obat dapat sangat berbeda dalam potensi, selektivitas, metabolisme, dan toksisitas, menjadikan stereokimia sebagai pertimbangan struktur-aktivitas yang sentral.

Definition

Stereokimia berkaitan dengan susunan tiga dimensi atom dalam suatu molekul; obat kiral ada sebagai stereoisomer (terutama enantiomer) yang interaksinya dengan target biologis kiral dapat berbeda, sehingga enantiomer yang lebih aktif (eutomer) dan yang kurang aktif atau tidak aktif (distomer) mungkin memiliki profil farmakologis dan toksikologis yang berbeda.

Scope

Entri ini mencakup kosakata stereokimia dasar (kiralitas, enantiomer, diastereomer, eutomer, dan distomer), mengapa lingkungan biologis kiral membedakan antara stereoisomer, perbedaan yang dihasilkan dalam farmakologi dan disposisi, serta pergeseran regulasi dan desain menuju karakterisasi stereoisomer tunggal. Ini adalah materi referensi tentang sifat struktural, bukan panduan klinis.

Core questions

• Apa yang membuat suatu molekul kiral, dan bagaimana enantiomer berbeda dari diastereomer?
• Mengapa dua enantiomer dari obat yang sama dapat berperilaku berbeda dalam tubuh?
• Bagaimana eutomer dan distomer berbeda dalam potensi, disposisi, dan toksisitas?
• Mengapa pengembangan obat beralih ke karakterisasi enantiomer tunggal?

Key concepts

• Kiralitas dan stereosenter
• Enantiomer dan diastereomer
• Rasemat (campuran rasemik)
• Eutomer dan distomer
• Pengikatan dan pengenalan stereoselektif
• Farmakokinetik dan metabolisme stereoselektif
• Inversi kiral
• Pengembangan enantiomer tunggal

Key theories

Model interaksi tiga titik pengenalan kiral

Pengenalan enantioselektif dirasionalisasi oleh situs pengikatan target yang melibatkan ligan melalui setidaknya tiga kontak pembeda; karena molekul cermin tidak dapat mencocokkan ketiganya secara bersamaan, kedua enantiomer mengikat dengan afinitas yang berbeda, menjelaskan aktivitas stereoselektif.

Mechanisms

Karena protein, reseptor, enzim, dan transporter dibangun dari blok pembangun kiral, situs pengikatan menyajikan lingkungan asimetris yang lebih sesuai untuk satu enantiomer daripada bentuk cerminnya. Oleh karena itu, kedua enantiomer suatu obat mungkin berbeda dalam afinitas dan aktivitas intrinsik (satu bertindak sebagai eutomer, yang lain sebagai distomer yang lebih lemah atau tidak aktif yang bahkan mungkin mengikat situs yang berbeda), dan mereka juga dapat ditangani secara berbeda oleh enzim dan transporter yang memetabolisme, memberikan farmakokinetik stereoselektif. Dalam beberapa kasus, satu enantiomer diubah menjadi yang lain secara in vivo (inversi kiral). Perbedaan-perbedaan ini berarti rasemat secara efektif merupakan campuran dari dua agen yang berbeda, itulah sebabnya karakterisasi dan seringkali pengembangan stereoisomer tunggal menjadi praktik standar.

Clinical relevance

Stereokimia menjelaskan mengapa enantiomer obat kiral dapat berbeda dalam efikasi, disposisi, dan efek samping, dan mengapa rasemat tidak dapat begitu saja dipertukarkan dengan enantiomer aktif murninya. Materi ini adalah latar belakang pendidikan tentang sifat molekuler dan konsekuensi farmakologisnya; ini bukan panduan untuk memilih atau memberikan dosis obat pada pasien.

Evidence & guidelines

Perlakuan kiralitas dalam desain obat mengacu pada literatur ulasan tentang obat kiral dan stereoselektivitas aksi obat, bersama dengan teks referensi kimia medis standar. Sejak awal 1990-an, regulator obat mengharapkan stereokimia agen kiral baru untuk didefinisikan dan aktivitas stereoisomer individu dikarakterisasi; entri ini merangkum prinsip-prinsip yang mendasari daripada mereproduksi panduan regulasi atau klinis tertentu.

History

Kesadaran bahwa enantiomer dapat berbeda secara biologis tumbuh sepanjang abad kedua puluh dan dipertajam oleh pengalaman dengan obat kiral yang stereoisomernya menunjukkan aktivitas dan keamanan yang sangat berbeda. Kerangka kerja konseptual untuk aksi obat stereoselektif, termasuk model pengenalan kiral, diartikulasikan pada tahun 1980-an, dan sejak awal 1990-an, ekspektasi regulasi dan peningkatan pemisahan dan sintesis kiral menggeser pengembangan menuju pendefinisian dan seringkali pengisolasian enantiomer tunggal, menjadikan kiralitas sebagai bagian rutin dari penalaran struktur-aktivitas.

Debates

Pengembangan enantiomer tunggal versus rasemat

Apakah obat kiral harus dikembangkan sebagai enantiomer tunggal atau sebagai rasemat telah diperdebatkan berdasarkan alasan ilmiah dan praktis; mengisolasi eutomer dapat meningkatkan profil terapeutik, tetapi rasemat kadang-kadang dapat dibenarkan ketika kedua enantiomer berkontribusi secara bermanfaat atau saling mengubah secara in vivo.

Key figures

• Chuong Pham-Huy
• David F. Smith
• Camille Wermuth
• E. J. Ariëns

Seminal works

• pham-huy-2006
• smith-1989

Frequently asked questions

Mengapa dua enantiomer dari obat yang sama dapat memiliki efek yang berbeda?

Target biologis bersifat kiral, sehingga situs pengikatannya asimetris dan lebih sesuai untuk satu bentuk cermin daripada yang lain. Akibatnya, kedua enantiomer dapat berbeda dalam seberapa kuat mereka mengikat, efek apa yang mereka hasilkan, dan bagaimana tubuh menyerap, mendistribusikan, dan mengeluarkannya.

Apa arti eutomer dan distomer?

Dalam sepasang enantiomer, eutomer adalah bentuk yang lebih aktif secara farmakologis untuk target tertentu, dan distomer adalah bentuk yang kurang aktif atau tidak aktif; distomer mungkin berkontribusi sedikit, bertindak di situs yang berbeda, atau membawa efek yang berbeda.