Senyawa Nitrat dan Nitrit

Nitrat dan nitrit organik adalah obat vasodilator yang bertindak sebagai donor eksogen nitrat oksida. Setelah bioaktivasi dalam jaringan vaskular, mereka melepaskan nitrat oksida, yang merangsang guanilat siklase terlarut untuk meningkatkan cGMP dan merelaksasi otot polos vaskular — terutama pada vena pada paparan biasa, mengurangi prabeban jantung dan meredakan iskemia miokard angina.

Definition

Senyawa nitrat dan nitrit adalah vasodilator donor nitrat oksida yang, setelah bioaktivasi enzimatik atau non-enzimatik, melepaskan nitrat oksida untuk mengaktifkan guanilat siklase terlarut, meningkatkan cGMP, dan merelaksasi otot polos vaskular, menghasilkan venodilatasi dan vasodilatasi koroner.

Scope

Topik ini mencakup bioaktivasi dan mekanisme nitrat oksida/cGMP dari nitrat organik, efek hemodinamiknya, masalah toleransi nitrat, dan tempatnya di antara vasodilator kardiovaskular. Ini adalah referensi farmakologis dan tidak menawarkan dosis atau panduan pengobatan individual.

Core questions

• Bagaimana nitrat organik dibioaktivasi untuk melepaskan nitrat oksida?
• Bagaimana jalur nitrat oksida/cGMP merelaksasi otot polos vaskular?
• Mengapa paparan nitrat terus-menerus menghasilkan toleransi?
• Apa dasar hemodinamik untuk peredaan angina oleh nitrat?

Key concepts

• Donasi nitrat oksida
• Bioaktivasi nitrat organik
• Guanilat siklase terlarut dan cGMP
• Venodilatasi dan pengurangan prabeban
• Vasodilatasi koroner
• Toleransi nitrat dan interval bebas nitrat

Key theories

Vasodilatasi nitrat oksida/cGMP

Nitrat oksida, molekul yang bertanggung jawab atas aktivitas faktor relaksasi yang berasal dari endotel, mengaktifkan guanilat siklase terlarut dalam otot polos vaskular untuk meningkatkan cGMP, yang menurunkan kalsium intraseluler dan menghasilkan relaksasi; nitrat organik memanfaatkan jalur ini dengan bertindak sebagai donor nitrat oksida eksogen.

Mechanisms

Nitrat organik seperti nitrogliserin adalah prodrug yang mengalami bioaktivasi dalam otot polos vaskular — aldehida dehidrogenase mitokondria berkontribusi pada langkah ini untuk nitrogliserin — melepaskan nitrat oksida atau spesies terkait. Nitrat oksida, yang diidentifikasi sebagai pembawa aktivitas faktor relaksasi yang berasal dari endotel, merangsang guanilat siklase terlarut untuk meningkatkan cGMP; cGMP mengaktifkan protein kinase G, menurunkan kalsium sitosol, dan merelaksasi otot polos. Venodilatasi yang dominan pada paparan biasa mengurangi prabeban dan stres dinding ventrikel, menurunkan permintaan oksigen miokard, sementara vasodilatasi koroner dapat meningkatkan suplai. Paparan terus-menerus menumpulkan respons (toleransi), yang sebagian dikaitkan dengan gangguan bioaktivasi dan peningkatan stres oksidatif yang melibatkan mesin enzimatik yang sama, itulah sebabnya interval bebas nitrat digunakan.

Clinical relevance

Nitrat adalah agen yang telah lama digunakan untuk meredakan gejala angina dan memiliki peran dalam penanganan gagal jantung akut dan kongesti paru sebagai vasodilator yang mengurangi prabeban. Entri ini menjelaskan mekanisme dan efek hemodinamiknya untuk referensi edukasi; ini bukan dasar untuk meresepkan, menjadwalkan, atau menggabungkan obat-obatan ini pada pasien individu.

Epidemiology

Nitrat organik tetap banyak digunakan untuk meredakan gejala daripada untuk mengurangi mortalitas, dan pedoman kontemporer menempatkannya di antara pilihan anti-angina dan vasodilator. Keterbatasan praktis utamanya pada tingkat populasi adalah perkembangan toleransi dengan penggunaan terus-menerus, yang dikelola oleh jadwal dosis yang memungkinkan interval bebas nitrat.

History

Amil nitrit dan nitrogliserin mulai digunakan secara klinis untuk angina pada abad kesembilan belas, jauh sebelum mekanisme kerjanya dipahami. Dasar molekuler muncul pada akhir abad kedua puluh dengan identifikasi faktor relaksasi yang berasal dari endotel sebagai nitrat oksida dan penjelasan jalur sinyal nitrat oksida/cGMP — pekerjaan yang diakui oleh Hadiah Nobel 1998 — yang membingkai ulang nitrat organik sebagai donor nitrat oksida eksogen dan memperjelas dasar toleransi nitrat.

Debates

Apa mekanisme toleransi nitrat dan bagaimana cara terbaik untuk menguranginya?

Paparan nitrat terus-menerus melemahkan respons vasodilator melalui gangguan bioaktivasi dan stres oksidatif; kontribusi relatif dari proses-proses ini, dan strategi terbaik untuk mempertahankan efikasi, tetap menjadi area investigasi.

Key figures

• Salvador Moncada
• Robert Furchgott
• Ferid Murad
• Louis Ignarro
• Thomas Münzel

Seminal works

• palmer-1987

Frequently asked questions

Mengapa nitrat organik disebut donor nitrat oksida?

Setelah bioaktivasi dalam jaringan vaskular, mereka melepaskan nitrat oksida (atau spesies terkait), yang merupakan molekul sinyal yang sama yang diproduksi endotel untuk merelaksasi pembuluh darah; obat-obatan ini memasok molekul ini secara eksogen.

Mengapa penggunaan nitrat terus-menerus kehilangan efektivitas?

Paparan berkelanjutan menghasilkan toleransi, yang dikaitkan dengan gangguan bioaktivasi dan peningkatan stres oksidatif, itulah sebabnya rejimen dosis sering kali mencakup interval bebas nitrat untuk mengembalikan responsivitas.