Terapi dan Penggantian Enzim

Terapi dan penggantian enzim mencakup strategi yang mengatasi gangguan defisiensi enzim dengan mengembalikan atau mengkompensasi aktivitas katalitik yang hilang. Yang paling mapan adalah terapi penggantian enzim, di mana bentuk rekombinan dari enzim yang defisien diberikan untuk mengambil alih peran biokimianya, pertama kali dicapai untuk penyakit Gaucher.

Definition

Terapi penggantian enzim adalah pemberian enzim eksogen, biasanya rekombinan, untuk menyediakan aktivitas katalitik yang defisien karena cacat enzim bawaan; topik yang lebih luas tentang terapi enzim juga mencakup strategi yang meningkatkan aktivitas residual atau mengurangi substrat yang biasanya diproses oleh enzim.

Scope

Topik ini mencakup dasar pemikiran dan pendekatan utama terapi yang diarahkan pada enzim untuk defisiensi enzim bawaan: terapi penggantian enzim, strategi peningkatan enzim dan pengurangan substrat, serta keterbatasan yang diketahui seperti pengiriman ke sistem saraf pusat. Ini dibingkai sebagai tinjauan biokimia dan translasi dan tidak mengandung dosis atau panduan perawatan individual.

Core questions

• Bagaimana enzim yang diberikan dapat dikirim ke sel dan kompartemen tempat ia dibutuhkan?
• Mengapa penggantian enzim paling berhasil untuk penyakit penyimpanan lisosom?
• Apa yang membatasi pendekatan ini, terutama untuk penyakit yang memengaruhi sistem saraf pusat?
• Bagaimana penggantian enzim, peningkatan enzim, dan pengurangan substrat berbeda dalam mekanisme?

Key concepts

• Terapi penggantian enzim
• Enzim rekombinan
• Penargetan reseptor permukaan sel
• Penyerapan manosa dan manosa-6-fosfat
• Terapi pengurangan substrat
• Chaperone farmakologis (peningkatan enzim)
• Sawar darah-otak sebagai penghalang pengiriman

Mechanisms

Dalam terapi penggantian enzim, enzim rekombinan diinfuskan dan diambil oleh sel melalui reseptor permukaan, seringkali reseptor pengenal karbohidrat yang mengarahkan enzim ke lisosom di mana aktivitas yang defisien dibutuhkan; glukoserebrosidase yang ditargetkan makrofag yang digunakan dalam penyakit Gaucher adalah contoh arketipe. Strategi komplementer bekerja secara berbeda: terapi pengurangan substrat menurunkan produksi substrat sehingga enzim residual dapat mengatasinya, dan pendekatan peningkatan enzim (chaperone) menstabilkan enzim yang salah lipat tetapi sebagian fungsional untuk meningkatkan aktivitasnya. Keterbatasan utama adalah pengiriman, terutama melintasi sawar darah-otak, yang membatasi efikasi pada gangguan dengan keterlibatan sistem saraf pusat yang menonjol.

Clinical relevance

Pendekatan ini mengubah prospek beberapa gangguan defisiensi enzim yang sebelumnya tidak dapat diobati dan mengilustrasikan bagaimana pemahaman tentang cacat enzim mengarah pada terapi rasional. Entri ini menjelaskan prinsip dan sejarah terapi yang diarahkan pada enzim untuk referensi dan pendidikan; ini tidak memberikan dosis, kelayakan, atau saran perawatan individual.

History

Bidang ini dibuka oleh demonstrasi bahwa glukoserebrosidase yang diinfuskan dan ditargetkan makrofag dapat mengobati penyakit Gaucher, dilaporkan pada tahun 1991 setelah bertahun-tahun bekerja pada penargetan enzim. Tinjauan kemudian mensintesis pelajaran dari gangguan lisosom, termasuk pentingnya penyerapan yang dimediasi reseptor dan kesulitan yang terus-menerus dalam mengobati penyakit sistem saraf pusat, dan pendekatan ini diperluas ke kondisi defisiensi enzim tambahan.

Debates

Bagaimana terapi enzim dapat mencapai sistem saraf pusat?

Enzim yang diinfuskan sebagian besar dikecualikan dari otak oleh sawar darah-otak, sehingga gangguan dengan keterlibatan neurologis yang menonjol merespons dengan buruk terhadap penggantian enzim konvensional; pendekatan untuk mengatasi hal ini tetap menjadi area investigasi aktif.

Key figures

• Roscoe Brady
• Norman Barton
• Robert Desnick
• Elizabeth Neufeld

Seminal works

• barton-1991
• desnick-2002
• brady-2006

Frequently asked questions

Apa penyakit pertama yang diobati dengan terapi penggantian enzim?

Penyakit Gaucher; demonstrasi tahun 1991 bahwa glukoserebrosidase yang ditargetkan makrofag dapat menggantikan enzim yang hilang menetapkan pendekatan ini.

Mengapa penggantian enzim kurang efektif untuk keterlibatan otak?

Enzim yang diinfuskan sebagian besar tidak dapat masuk ke sistem saraf pusat oleh sawar darah-otak, sehingga gangguan dengan fitur neurologis utama merespons dengan buruk terhadap penggantian enzim intravena standar.