Parazita populáciogenetika és gyógyszerrezisztencia

A parazita populációk genetikai variációt hordoznak, amelyre a természetes szelekció hat, és az antiparazita gyógyszerek az egyik legerősebb szelekciós nyomást jelentik számukra. A rezisztencia akkor alakul ki, amikor a ritka rezisztens variánsok túlélik a kezelést és elterjednek, egy olyan folyamat, amelyet a paraziták szaporodása, rekombinációja és migrációja alakít. E populáciogenetika megértése magyarázza, miért jelenik meg a rezisztencia, hol jelenik meg először, és milyen gyorsan terjed.

Definition

A parazita populáciogenetika a parazita populációkon belüli és azokon átívelő genetikai variáció és annak változásának tanulmányozása; a gyógyszerrezisztencia a parazita gyógyszerrel szembeni fogékonyságának öröklődő csökkenése, amelyet a kezelési nyomás alatt a szelekció előnyben részesít, és amely elterjedhet.

Scope

A téma a parazita populációk genetikai szerkezetét, azokat a mechanizmusokat tárgyalja, amelyek révén a szelekció és a génáramlás előidézi és terjeszti a gyógyszerrezisztenciát, valamint a molekuláris markerek felhasználását annak nyomon követésére. Főként a maláriaparazitára mint a legjobban tanulmányozott példára támaszkodik; ez az evolúciós és populációs folyamatokra vonatkozó referenciamateriál, és nem nyújt útmutatást a gyógyszer kiválasztásához vagy adagolásához.

Core questions

• Hogyan szerveződik a genetikai variáció a parazita populációkon belül és azokon át?
• Hogyan szelektál a gyógyszernyomás a rezisztens variánsokra?
• Mi határozza meg, milyen gyorsan alakul ki és terjed földrajzilag a rezisztencia?
• Hogyan használhatók a molekuláris markerek a rezisztencia kimutatására és monitorozására?

Key concepts

• Genetikai variáció és polimorfizmus
• Irányított szelekció gyógyszernyomás alatt
• Rekombináció és idegen párosodás
• Génáramlás és rezisztens törzsek migrációja
• Molekuláris rezisztenciamarkerek
• Fertőzések többszörössége
• A rezisztencia eredete és terjedése

Key theories

Szelekció gyógyszernyomás alatt

A gyógyszeres kezelés erős irányított szelekciót jelent: a rezisztens variánsokat hordozó paraziták túlélik és szaporodnak, míg az érzékenyeket kiirtják, így a rezisztencia gyakorisága emelkedik, bárhol is használják széles körben a gyógyszert.

Mechanisms

A rezisztencia egy olyan mutációval vagy génamplifikációval kezdődik, amely csökkenti a gyógyszer hatását a parazitára. Amikor a gyógyszert széles körben használják, az érzékeny parazitákat elpusztítják, és a ritka rezisztens variáns túlélési előnyhöz jut, növelve gyakoriságát az egymást követő transzmissziós ciklusok során. Szexuálisan rekombinálódó parazitákban, mint például a Plasmodium, a szúnyog stádiumban történő idegen párosodás széttörheti vagy kombinálhatja a rezisztencia allélokat, míg a fertőzött gazdák és vektorok migrációja terjeszti a rezisztens vonalakat régiók között. A populáció genetikai szerkezete, beleértve azt is, hogy különböző parazita genotípusok milyen gyakran fertőznek meg egyszerre egy gazdaszervezetet, befolyásolja a rezisztencia kialakulásának és szelekciójának sebességét. A rezisztenciához kapcsolódó molekuláris markerek lehetővé teszik e folyamatok nyomon követését térben és időben.

Clinical relevance

A rezisztencia evolúciója erodálja az antiparazita gyógyszerek hasznosságát, és átalakítja a kezelési politikát populációs szinten, ezért a rezisztenciamarkerek felügyelete tájékoztat arról, hogy mely gyógyszerek maradnak hatékonyak egy adott régióban. Ez a cikk evolúciós és epidemiológiai folyamatokat ír le, és nem alapja az egyéni beteg terápiájának kiválasztásának.

Epidemiology

A rezisztencia egymást követő antimaláriás szerekkel szemben ismételten megjelent Délkelet-Ázsiában, és onnan terjedt tovább; a korábbi gyógyszerekkel, például a klorokinnal szembeni rezisztencia széles körben elterjedt, és az artemiszinin iránti csökkent fogékonyságot dokumentálták a Nagy Mekong régióban, és kimutatták annak terjedését az egész területen. Ezek a mintázatok jól illusztrálják, hogyan alakítja a szelekció és a génáramlás a rezisztencia földrajzi történetét.

History

Az antimaláriás rezisztencia genetikai alapjait a huszadik század végén tisztázták, ahogy a klorokinrezisztencia globálisan terjedt, ami felkeltette az érdeklődést a Plasmodium populáciogenetikája iránt. Mackinnon és Marsh 2010-es szintézise a parazita evolúcióját szelekciós tájként keretezte, és a 2009-től kezdődő artemiszininrezisztencia dokumentálása, majd terjedésének bizonyítékai ismét felhívták a figyelmet arra, hogyan keletkezik és terjed a rezisztencia.

Debates

Egyszer keletkezik és terjed a rezisztencia, vagy ismételten és függetlenül?

Néhány antimaláriás szer esetében a rezisztencia korlátozott eredetből terjedt, míg másoknál független megjelenés is lehetséges; az egyszármazású terjedés és a több független eredet megkülönböztetése kulcsfontosságú a rezisztencia megértésében és visszaszorításában.

Key figures

• Margaret Mackinnon
• Kevin Marsh
• Arjen Dondorp
• Steven Meshnick
• François Nosten

Seminal works

• mackinnon-marsh-2010
• dondorp-2009
• wongsrichanalai-2002

Frequently asked questions

Miért jelenik meg olyan gyakran a gyógyszerrezisztencia a parazitáknál?

Az antiparazita gyógyszerek erős szelekciót jelentenek, így minden öröklődő variáns, amely túléli a kezelést, nagy szaporodási előnyhöz jut, és gyakorisága növekszik; a nagy parazita populációk és a gyakori gyógyszerhasználat valószínűvé teszi, hogy ilyen variánsok keletkezzenek és terjedjenek.

Hogyan követik nyomon a rezisztencia terjedését?

A csökkent gyógyszerérzékenységgel összefüggő molekuláris markereket populációkon és régiókon keresztül vizsgálják, lehetővé téve a kutatók számára, hogy kimutassák a rezisztens vonalakat, és nyomon kövessék azok földrajzi terjedését az idő múlásával.