Amfetaminok és szimpatikomomimetikus stimulánsok

Az amfetaminok közvetett szimpatikomomimetikus stimulánsok, amelyek centrális hatásai a monoamin neurotranszmitterek – főként dopamin és noradrenalin – szinaptikus résbe való kiszorításából erednek. Szubsztrát típusú felszabadítókként a monoamin transzportereken olyan módon hatnak, amely megkülönbözteti őket a visszavétel-gátló stimulánsktól, és potens arousal-, mozgásaktivitás- és megerősítő hatásokat eredményez.

Definition

Az amfetaminok fenetilamin-vázas szimpatikomomimetikus stimulánsok egy osztálya, amelyek a szinaptikus dopamin- és noradrenalinkoncentrációt főként azzal emelik, hogy transzporter-szubsztrátokként hatnak, elősegítik a fordított transzportot (kiáramlást) és megzavarják a vezikuláris monoaminraktározást.

Scope

A szócikk az amfetamin és a szorosan kapcsolódó szimpatikomomimetikus stimulánsok molekuláris farmakológiáját tárgyalja: hogyan jutnak be transzportereken keresztül a neuronokba, hogyan osztják el újra a vezikuláris raktárakat, és hogyan fordítják meg a transzporter irányát a nem vezikuláris monoamin-kiáramlás előidézéséhez. Szembeállítja ezt a felszabadítói mechanizmust a visszavétel-gátlással, és az ebből következő dopamin-emelkedést a jutalmazáshoz és a visszaéléspotenciálhoz köti. Mechanisztikus referenciaszöveg, nem klinikai útmutató.

Core questions

• Hogyan idéznek elő az amfetaminok monoamin-felszabadulást ahelyett, hogy csupán gátolnák a visszavételt?
• Milyen szerepet játszik a plazmamembránon lévő transzporter és a vezikuláris monoamin-transzporter az amfetamin hatásában?
• Miért vezet a felszabadítói mechanizmus erős megerősítő és visszaélési potenciálhoz?

Key concepts

• Közvetett szimpatikomomimetikus hatás
• Szubsztrát típusú monoamin-felszabadító
• Fordított transzport (transzporter közvetítette kiáramlás)
• Vezikuláris monoamin-transzporter (VMAT) megzavarása
• Dopamin- és noradrenalinemlékedés
• Megerősítés és visszaéléspotenciál

Key theories

Transzporter közvetítette fordított transzport (kiáramlás) modellje

Az amfetaminok szubsztrátokként jutnak be a monoamin-transzportereken, és a transzmembrán- és vezikuláris gradiensek összeomlásával a transzportereket fordított üzemmódba kényszerítik, dopamint és noradrenalint szabadítva a szinaptikus résbe akciópotenciáltól és vezikuláris fúziótól függetlenül.

Mechanisms

Az amfetaminok lipofilikus transzporter-szubsztrátok. A dopamin-, noradrenalin- és szerotonitranszportereken keresztül jutnak a monoaminerg neuronokba, ahol zavarják a vezikuláris monoamin-transzportert, és gyengítik azt a protongradiensét, amely a transzmittert a vezikulumokban tartja. A citoplazmatikus monoaminszint ebből következő emelkedése, a transzporterek átrendeződésével és a transzmembrán iongradiensek megváltozásával együtt, a plazmamembran-transzportereket fordított üzemmódba kényszeríti, és a transzmittert a sejtből kipumpálja – ez akciópotenciál-független, nem vezikuláris felszabadulási forma (Sulzer, 2005). Ez a felszabadítói mechanizmus szemben áll a visszavétel-gátlókkal, amelyek csupán lassítják a már felszabadult transzmitter clearance-ét; head-to-head képalkotó vizsgálatok azt mutatják, hogy az amfetamin és a metilfénidat különböző úton emeli a dopaminszintet (Schiffer és mtsi., 2006). A mesolimbikus pályákon bekövetkező markáns dopamin-emelkedés kapcsolja a mechanizmust a megerősítéshez és a visszaéléspotenciálhoz (Heal és mtsi., 2013; Volkow és mtsi., 2016).

Clinical relevance

Az amfetaminok farmakológiailag fontos szerek a figyelemzavar és bizonyos alvászavarok kezelésében, és visszaélési potenciáljuk miatt ütemezett ellenőrzött anyagok. A mechanisztikus profil magyarázza mind a katekolamin-jelátvitel fokozásában megnyilvánuló hatékonyságukat, mind a visszaélési kockázatukat. Ez a szócikk oktatási célú, és nem tartalmaz adagolási vagy egyéni kezelési ajánlást.

Epidemiology

Az amfetamin típusú stimulánsok a szélesebb körben alkalmazott pszichoaktív anyagok közé tartoznak mind az orvosi, mind a nem orvosi célú felhasználásban; hosszú klinikai történetük az étvágycsökkentő, teljesítménynövelő és figyelemzavar-kezelési alkalmazásokat is magában foglalja (Heal és mtsi., 2013). A részletes prevalencia- és károsadat a függőségre fókuszáló irodalomban található.

History

Az amfetamint 1887-ben szintetizálták először, és az 1930-as években vezették be az orvosi gyakorlatba, majd széleskörű – olykor ellenőrizetlen – alkalmazás jellemezte, mielőtt visszaélési potenciálja és a szabályozási keretek kialakítása átformálta szerepét; a felszabadítói mechanizmus farmakológiai értelmezését a később végzett transzporterkutatások szilárdították meg (Heal és mtsi., 2013; Sulzer, 2005).

Debates

Magyarázható-e az amfetamin hatása kizárólag a fordított transzporttal?

Bár a transzporter közvetítette kiáramlás az elfogadott domináns modell, a vezikuláris depléciónak, a transzporter-trafficking-nek és a csatorna jellegű transzporter-konduktanciáknak az amfetamin okozta felszabaduláshoz való relatív hozzájárulása ma is aktív mechanisztikus vita tárgya.

Key figures

• David Sulzer
• David J. Heal
• Nora Volkow

Seminal works

• sulzer-2005
• heal-2013

Frequently asked questions

Miben különböznek az amfetaminok a metilfenidáttól molekuláris szinten?

Az amfetaminok transzporter-szubsztrátok, amelyek aktív dopamin- és noradrenalin-felszabadulást (kiáramlást) hajtanak végre, míg a metilfénidat blokkolja a transzportereket a visszavétel lassítása érdekében; mindkettő emeli az extracelluláris katekolaminszintet, de mechanisztikusan különböző utakon.

Miért nevezik az amfetaminokat közvetett szimpatikomomimetikumoknak?

Nem azért utánozzák a szimpatikus idegrendszer aktiválódását, mert közvetlenül adrenerg receptorokhoz kötődnek, hanem közvetve: fokozzák a szervezet saját katekolaminjai szinaptikus elérhetőségét.