Additív és szupra-additív hatások

Az additív hatás az interakció nélküliség mércéje: két gyógyszer együttes hatása pontosan akkora, amennyit az egyéni hozzájárulásaik előrejeleznek. A szupra-additív hatás meghaladja ezt az előrejelzést. Mivel az „additív” egy előrejelzés és nem egyetlen megfigyelhető szám, az additivitás meghatározásához referenciamodell szükséges; a két klasszikus modell — a Loewe-féle dózis-additivitás és a Bliss-féle független hatás — eltérő kiindulási alapot adhat.

Definition

Az additív hatás egy gyógyszerkombináció hatása, amely egyenlő az egyes gyógyszerek egyéni hatásaiból a no-interakció referenciamodell által megjósolt értékkel; a szupra-additív hatás meghaladja ezt az előrejelzést, jelezve a szinergizmust az adott modell szerint.

Scope

Ez a témakör az additivitás és a szupra-additivitás értelmezésével, a két fő referenciamodellel (Loewe-féle additivitás és Bliss-féle függetlenség), valamint azzal foglalkozik, hogyan hasonlítják össze a megfigyelt kombinációkat ezzel a kiindulási alappal az izobológram, az interakciós index és a kombinációs index segítségével. Kvantitatív farmakológiai referenciamű; nem foglalkozik specifikus terápiás kombinációkkal vagy dózisokkal.

Core questions

• Mit jelent az „additív”, és miért van szükség referenciamodellre a meghatározásához?
• Miben különbözik a Loewe-féle dózis-additivitás a Bliss-féle függetlenségtől?
• Mikor a dózis-additivitás a megfelelő kiindulási alap?
• Hogyan mutatható ki és mérhető a szupra-additív (szinergisztikus) eltérés?
• Mit jelez az interakciós index értéke?

Key concepts

• Additivitás mint no-interakció kiindulási alap
• Loewe-féle dózis-additivitás
• Bliss-féle függetlenség
• Additivitás vonala
• Interakciós index
• Szupra-additivitás (szinergizmus) versus infra-additivitás
• Referenciamodell-függőség

Key theories

Loewe-féle dózis-additivitás

Két gyógyszert közös mechanizmuson ható, egymás hígításainak tekint; az additivitás az egyes gyógyszerek egyenértékű dózisait összekötő vonal, és az interakciós index méri az ettől való eltérést.

Bliss-féle függetlenség

Azt feltételezi, hogy a gyógyszerek egymástól függetlenül hatnak ugyanarra az eredményre, ezért a várható kombinált frakcionális hatást valószínűségi függetlenséggel számítják; az eltérések az adott feltételezés alapján szinergizmust vagy antagonizmust jeleznek.

Mechanisms

Az additivitás egy referenciamodell által generált előrejelzés, amelyet aztán a megfigyelt együttes hatással vetnek össze. A Loewe-féle dózis-additivitás szerint két gyógyszer úgy viselkedik, mintha eltérő potenciájú változatai lennének ugyanazon szernek; a kombináció additív, ha egy adott hatás eléréséhez szükséges dózisok pontosan az egyes gyógyszerek egyenértékű dózisait összekötő izobolón fekszenek. Tallarida interakciós indexe azt fejezi ki, hogy a megfigyelt kombináció mennyire tér el ettől a vonaltól; az egynél kisebb értékek szupra-additivitást jeleznek. A Bliss-féle függetlenség szerint a gyógyszerek egymástól függetlenül hatnak, és a várható együttes hatás a nem-hatás frakciók szorzásából adódik. A választott modell számít, mivel ugyanazon adatok az egyik modell szerint additivak lehetnek, a másik szerint szupra-additivak; a Loewe-féle additivitás általában a megfelelő kiindulási alap, ha a gyógyszerek közös mechanizmusonn hatnak.

Clinical relevance

Annak megkülönböztetése, hogy egy kombináció csupán additív-e vagy valódi szupra-additív hatást mutat-e, meghatározza, hogyan értelmezik a kombinált bizonyítékokat, beleértve a fokozott terápiás vagy nemkívánatos hatásokra vonatkozó adatokat. Ez a bejegyzés fogalmi referencia ehhez a megkülönböztetéshez, és nem tartalmaz kombinációs, dózis- vagy terápiás ajánlásokat.

Evidence & guidelines

A mögöttes bizonyítékok módszertani természetűek: Tallarida interakciós-index és izobológraf-munkái (2002, 2011, 2012) és Chou kombinációs-index keretrendszere (2006) meghatározzák, hogyan specifikálják az additivitást és hogyan kvantifikálják a szupra-additív eltéréseket. Ezek analitikus referenciamódszerek, nem klinikai irányelvek.

History

Loewe dózis-additivitáson alapuló izobológrafos koncepciója és Bliss független hatáson alapuló kritériuma, amelyeket mindkettőt a huszadik század első felében fogalmaztak meg, az additív kiindulási alap két tartós definícióját adták. Tallarida később statisztikai alapokat adott az interakciós indexnek, Chou és Talalay mediánhatás-megközelítése pedig az additivitást egy, a dózis-hatás görbét felölelő kombinációs-index keretbe ágyazta.

Debates

Melyik referenciamodell határozza meg az „additívot”?

A Loewe-féle dózis-additivitás és a Bliss-féle függetlenség eltérő feltételezéseken alapul (közös versus független mechanizmus), és ugyanazt a kombinációt eltérően minősítheti; egyetlen univerzálisan helyes kiindulási alap nem létezik, ezért a modellválasztást indokolni kell.

Key figures

• Sigmund Loewe
• C. I. Bliss
• Ronald J. Tallarida
• Ting-Chao Chou

Seminal works

• chou-2006
• tallarida-2002
• tallarida-2012

Frequently asked questions

Azonos-e az „additív” a „nincs interakció” fogalmával?

Igen, technikai értelemben: az additív hatás az a hatás, amelyet akkor jósolnak meg, ha a gyógyszerek nem hatnak kölcsön egymással a hatás helyén. Hogy egy kombináció additivnak minősül-e, attól függ, melyik no-interakció referenciamodellt alkalmazzák.

Miért juthat két elemző eltérő következtetésre arról, hogy egy kombináció szinergisztikus-e?

Mivel a szinergizmus az additív kiindulási alaphoz viszonyítva értendő, és a Loewe- és a Bliss-modellek eltérő kiindulási alapokat adhatnak. Egy olyan kombináció, amely az egyik modell szerint szupra-additív, a másik szerint additív lehet.