מטבוליזם תרופתי בכבד וציטוכרוֹם P450

הכבד הוא האתר העיקרי שבו תרופות ותרכובות זרות אחרות עוברות טרנספורמציה כימית לצורך סילוקן. ביוטרנספורמציה זו מחולקת באופן מקובל לשלב I (Phase I) של תגובות – הנשלטות על ידי משפחת-על של ציטוכרוֹם P450 (CYP) – ולשלב II (Phase II) של תגובות קוניוגציה (צימוד). הבדלים בפעילות CYP, בין אם גנטיים, מושרים או מעוכבים, מהווים מקור עיקרי לשונות הנצפית באופן שבו פרטים מגיבים לאותה תרופה.

Definition

מטבוליזם תרופתי בכבד הוא ביוטרנספורמציה אנזימטית של תרופות וקסנוביוטיקה (xenobiotics) על ידי הכבד, בעיקר באמצעות תגובות שלב I המזורזות על ידי ציטוכרוֹם P450 ותגובות קוניוגציה שלב II עוקבות, הממירות תרכובות ליפופיליות (מסיסות בשומן) לצורות מסיסות יותר במים לצורך הפרשה.

Scope

הערך סוקר את תכנית השלבים של הביוטרנספורמציה, את תפקיד אנזימי ציטוכרוֹם P450 (במיוחד CYP3A4 איזופורמים עיקריים אחרים), מטבוליזם של מעבר ראשון (first-pass metabolism), ואת מקורות השונות הבין-אישית – פולימורפיזם פרמקוגנטי, השראת אנזימים ועיכובם, ואינטראקציות בין-תרופתיות. זהו תיאור התייחסותי של פיזיולוגיית המטבוליזם של תרופות ואינו מספק הנחיות למינון או למרשם.

Core questions

• מה מבדיל ביוטרנספורמציה של שלב I מביוטרנספורמציה של שלב II?
• אילו איזופורמים של ציטוכרוֹם P450 אחראים לרוב המטבוליזם של תרופות?
• כיצד השראת אנזימים ועיכובם מייצרים אינטראקציות בין-תרופתיות?
• מדוע פולימורפיזמים גנטיים באנזימי CYP גורמים לתגובה תרופתית משתנה?

Key concepts

• שלב I (חמצון, חיזור, הידרוליזה)
• שלב II (קוניוגציה: גלוקורונידציה, סולפטציה, אצטילציה)
• משפחת-על של ציטוכרוֹם P450
• CYP3A4 ואיזופורמים עיקריים אחרים
• מטבוליזם של מעבר ראשון (presystemic)
• השראת אנזימים ועיכובם
• פולימורפיזם פרמקוגנטי
• אינטראקציות בין-תרופתיות

Mechanisms

תרופות ליפופיליות הופכות תחילה פעילות יותר על ידי תגובות שלב I – בעיקר חמצון המזורז על ידי אנזימי ציטוכרוֹם P450 קשורים לממברנה של הרשת האנדופלסמטית בכבד – ואז מצומדות בשלב II לקבוצות מסיסות מאוד במים לצורך הפרשה מרה או כלייתית (Wilkinson, 2005). מספר קטן של איזופורמים של CYP, כאשר CYP3A4 מזרז את הנתח הגדול ביותר של מטבוליזם של תרופות בשימוש קליני, אחראי לרוב המטבוליזם החמצוני (Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004). מכיוון שתרופות הנבלעות דרך הפה עוברות דרך דופן המעי והכבד לפני הגעתן למחזור הדם המערכתי, מטבוליזם של מעבר ראשון יכול להפחית באופן משמעותי את חלק המנה הפומית שהופך זמין מערכתית. פעילות CYP משתנה בין אנשים באמצעות פולימורפיזמים תורשתיים ומווסתת על ידי תרופות ומזונות אחרים המשרים או מעכבים אנזימים ספציפיים, וזהו הבסיס המכניסטי לרבות מהאינטראקציות בין-תרופתיות ולשונות הפרמקוגנטית בתגובה (Evans & Relling, 1999).

Clinical relevance

השונות במטבוליזם התרופתי בכבד מסייעת להסביר מדוע חשיפות תרופתיות סטנדרטיות שונות בין פרטים ומדוע שילובים מסוימים של תרופות מקיימים אינטראקציה. הבנת אילו אנזימים מזרזים מטבוליזם של תרופה מהווה את הבסיס לפרמקוגנומיקה ולחיזוי אינטראקציות. ערך זה מתאר את הפיזיולוגיה הבסיסית ואינו מקור להמלצות מינון או לייעוץ מרשם אינדיבידואלי.

Evidence & guidelines

הביוכימיה וההשלכות הקליניות של מטבוליזם תרופתי בכבד מתוארות בסקירות פרמקולוגיה סטנדרטיות (Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999), כאשר נומנקלטורת CYP עברה סטנדרטיזציה על ידי Nelson ועמיתיו (2004) והמסגרת הפרמקוגנומית נוסחה על ידי Evans ו-Relling (1999).

History

פיגמנט ציטוכרוֹם P450 זוהה בסוף שנות ה-50 ושנות ה-60 ופורק בהדרגה למשפחת-על גדולה של גנים, עם נומנקלטורה סטנדרטית שאוחדה על ידי Nelson ועמיתיו (2004). ההכרה בכך שפולימורפיזמים באנזימים אלה מהווים את הבסיס לתגובה תרופתית משתנה הולידה את תחום הפרמקוגנטיקה, ובהמשך, הפרמקוגנומיקה (Evans & Relling, 1999).

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

מה ההבדל בין מטבוליזם של שלב I למטבוליזם של שלב II?

תגובות שלב I (בעיקר חמצון המזורז על ידי ציטוכרוֹם P450) מציגות או חושפות קבוצה כימית ריאקטיבית, בעוד שתגובות שלב II מצמידות מולקולה מסיסה במים (כגון חומצה גלוקורונית או סולפט) כך שהתרכובת תוכל להיות מופרשת.

מדוע אותה תרופה משפיעה על אנשים באופן שונה?

הבדלים תורשתיים באנזימי מטבוליזם של תרופות, בתוספת השראת או עיכוב של אנזימים אלה על ידי תרופות ומזונות אחרים, משנים את מהירות פינוי התרופה, ויוצרים רמות דם שונות מאותה מינון.