Amyotrofinen lateraaliskleroosi

Amyotrofinen lateraaliskleroosi on motorisen järjestelmän etenevä neurodegeneratiivinen sairaus, jossa ylemmät ja alemmat motoneuronit tuhoutuvat aiheuttaen armoton etenevää lihasheikkoutta, lihasatrofiaa ja spastisuutta, jotka tyypillisesti johtavat hengitysvajaukseen. Se on aikuisiän yleisin motorisen neuronin sairaus ja on kliinisesti ja patologisesti yhteydessä frontotemporaaliseen dementiaan.

Definition

Amyotrofinen lateraaliskleroosi on etenevä neurodegeneratiivinen häiriö, jolle on tunnusomaista ylempien motoneuronien rappeuma motorisessa aivokuoressa ja alemman motoneuronien rappeuma aivorungossa ja selkäytimessä, tuottaen etenevää lihasheikkoutta, -atrofiaa ja spastisuutta; useimmissa tapauksissa patologisena löydöksenä on aggregoitunut TDP-43.

Scope

Aihe käsittelee amyotrofista lateraaliskleroosia kliinisenä ja biologisena kokonaisuutena: ylemmän ja alemman motoneuronin yhtäaikaista osallistumista taudin tunnusmerkkinä, TDP-43-patologiaa ja geneettisiä syitä, diagnostista viitekehystä, yhteyttä frontotemporaaliseen dementiaan sekä epidemiologiaa. Kyseessä on viitetieto, eikä se tarjoa diagnostisia protokollia tai hoitosuosituksia.

Core questions

• Miten ylemmän ja alemman motoneuronin merkkien yhdistelmä määrittelee taudin?
• Mitkä molekulaarinen ja geneettiset mekanismit aiheuttavat motoneuronien tuhoutumisen?
• Miten ALS liittyy frontotemporaaliseen dementiaan?
• Miksi taudin kulku vaihtelee niin paljon potilaiden välillä?

Key concepts

• Ylemmän ja alemman motoneuronin degeneraatio
• TDP-43-patologia
• C9orf72, SOD1 ja muut geneettiset syyt
• Bulbaari- vs. raajaalkuinen muoto
• ALS-FTD-jatkumo
• Hengityslihaksiston etenevä heikentyminen
• El Escorial -diagnostiset kriteerit

Key theories

TDP-43-proteinopatia

Useimmissa amyotrofisen lateraaliskleroosin tapauksissa motoneuronien TDP-43:n sytoplasmiset aggregaatit ovat tunnusomainen löydös; sama proteiini on keskeinen myös frontotemporaalisessa lobaaridegeneraatiossa, mikä luo molekylaarisen yhteyden näiden kahden häiriön välille.

ALS-FTD:n geneettinen ja kliininen jatkumo

Yhteiset geneettiset syyt — ennen kaikkea C9orf72-toistoekspansio — ja yhteinen TDP-43-patologia tukevat näkemystä, jonka mukaan amyotrofinen lateraaliskleroosi ja frontotemporaalinen dementia ovat yhden tautijatkumon osia pikemmin kuin täysin erillisiä sairauksia.

Mechanisms

Amyotrofinen lateraaliskleroosi ilmenee sekä ylempien motoneuronien — motorisen aivokuoren ja kortikospinaalirattojen — että alempien motoneuronien — aivorungon ja selkäytimen — asteittaisena tuhoutumisena, tuottaen yhdistelmän spastisuutta ja vilkkaita refleksejä sekä lihasheikkoutta, atrofiaa ja faskikulaatioita. Useimmissa tapauksissa motoneuronit sisältävät TDP-43:n sytoplasmisia aggregaatteja, mikä yhdistää taudin molekylaarisella tasolla frontotemporaaliseen lobaaridegeneraatioon; ehdotettuja tekijöitä neuronien kuolemaan ovat muun muassa RNA:n prosessoinnin häiriöt, proteiiniaggregaatio, eksitotoksisuus, oksidatiivinen stressi ja mitokondrioiden toimintahäiriöt sekä aksonaalisen kuljetuksen häiriöt. Osassa tapauksista sairaus on familiaalinen; tunnettuja syitä ovat muun muassa C9orf72-toistoekspansio ja SOD1-mutaatiot (Neumann et al., 2006; Feldman et al., 2022; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

Amyotrofinen lateraaliskleroosi on tärkein aikuisiän motoneuronisairaus, ja sen ylemmän ja alemman motoneuronin yhtäaikaisen patologian sekä TDP-43- ja geneettisen perustan ymmärtäminen on keskeistä sen tunnistamisessa ja erottamisessa matkijasairauksista. Tässä artikkelissa kuvataan, miten tauti on määritelty ja miten sitä tutkitaan; se ei ole perusta yksilöllisille diagnostisille tai hoitopäätöksille.

Epidemiology

Amyotrofinen lateraaliskleroosi on harvinainen tauti, jonka ilmaantuvuus on muutaman tapauksen suuruusluokkaa 100 000 henkilövuotta kohden; taudinkuva alkaa tyypillisesti myöhäiskeski-iässä tai vanhemmalla iällä ja on hieman yleisempi miehillä. Useimmat tapaukset ovat sporadisia, noin kymmenesosa familiaalisia; eloonjäämistä rajoittaa tyypillisesti hengityslihaksiston etenevä heikentyminen, joskin taudin etenemistahti vaihtelee huomattavasti (Feldman et al., 2022).

History

Jean-Martin Charcot kuvasi amyotrofisen lateraaliskleroosin 1870-luvulla yhdistäen ylemmän ja alemman motoneuronin merkkien kliinisen kuvan kortikospinaalirattojen ja etusarven solujen degeneraatioon. Myöhempi SOD1-mutaatioiden tunnistaminen ja TDP-43:n löytäminen pääasiallisena aggregoituvana proteiinina sekä C9orf72-ekspansioiden löytäminen muokkasivat taudin molekulaarista ymmärtämistä ja vahvistivat sen yhteyttä frontotemporaaliseen dementiaan, kun taas diagnostiset kriteerit kuten El Escorial -viitekehys standardoivat luokittelun (Feldman et al., 2022; Neumann et al., 2006; Brooks et al., 2000).

Debates

Ovatko ALS ja frontotemporaalinen dementia yksi vai kaksi eri sairautta?

Yhteinen TDP-43-patologia ja yhteiset geneettiset syyt kuten C9orf72-ekspansiot tukevat jatkumokäsitystä, kun taas selvästi erilaiset hallitsevat kliiniset esitystavat pitävät yllä käytäntöä luokitella ne erikseen.

Key figures

• Jean-Martin Charcot
• Eva Feldman
• Benjamin Brooks
• Manuela Neumann

Seminal works

• feldman-2022
• neumann-2006
• brooks-2000

Frequently asked questions

Mikä erottaa ALS:n muista motoneuronisairauksista?

Amyotrofinen lateraaliskleroosi määrittyy sekä ylemmän motoneuronin merkkien (kuten spastisuus ja vilkkaat refleksit) että alemman motoneuronin merkkien (kuten lihasheikkous, atrofia ja faskikulaatiot) samanaikaisesta esiintymisestä samoilla kehon alueilla; tämä yhdistelmä erottaa sen motoneuronisairauksista, jotka vaikuttavat vain toiseen näistä populaatioista.

Onko ALS perinnöllinen?

Useimmat tapaukset ovat sporadisia, mutta noin joka kymmenes on familiaalinen, ja useat geenit — mukaan lukien C9orf72 ja SOD1 — ovat tunnettuja syitä; C9orf72-ekspansio kytkee ALS:n myös frontotemporaaliseen dementiaan.