Lisämunuaiskuoren hormonien synteesi ja vyöhykefunktio

Lisämunuaiskuori muuntaa kolesterolin steroidihormoneiksi järjestyneillä entsymaattisilla reaktioilla. Sen kolme histologista vyöhykettä ilmentävät erilaisia steroidogeneettisten entsyymien yhdistelmiä, joten kukin vyöhyke tuottaa tietyn hormonityypin: mineralokortikodit ulkovyöhykkeellä, glukokortikodit keskivyöhykkeellä ja androgeenit sisävyöhykkeellä.

Definition

Lisämunuaiskuoren hormonien synteesi on kolesterolin entsymaattinen muuntaminen mineralokortikoideiksi, glukokortikoideiksi ja lisämunuaisten androgeeneiksi kuorikerroksen toimesta, jolloin kukin kolmesta vyöhykkeestä (glomerulosa, fasciculata, reticularis) tuottaa erillistä steroidityyppiä ilmentämiensä entsyymien mukaisesti.

Scope

Tämä aihe kattaa kortikaalisen steroidogeneesin biokemian ja toiminnallisen vyöhykkeistymisen periaatteen. Se käsittelee kolesterolia substraattina, nopeutta rajoittavan sivuketjun katkaisun vaiheen, sytokromi P450- ja hydroksisteroidi-dehydrogenaasientsyymit sekä sen, miten vyöhykekohtainen entsyymi-ilmentyminen ohjaa reitin aldosteronin, kortisolin tai DHEA:n synteesin suuntaan. Glukokortikoidien ja mineralokortikoidien säätely sekä lisämunuaisydin käsitellään rinnakkaisissa artikkeleissa.

Core questions

• Miten kolesteroli pääsee steroidogeneettiseen reittiin, ja mikä tekee sivuketjun katkaisusta nopeutta rajoittavan vaiheen?
• Mitä entsyymejä kukin kortikaalinen vyöhyke ilmentää, ja miten se määrää tuotetun hormonin?
• Miksi zona glomerulosa tuottaa aldosteronia eikä kortisolia, vaikka sillä on yhteinen reitin suurin osa?

Key concepts

• Kolesteroli steroidien esiasteena
• StAR-proteiini ja kolesterolin siirto
• CYP11A1 (kolesterolin sivuketjun katkaisu)
• Toiminnallinen vyöhykkeistyminen
• Zona glomerulosa, fasciculata, reticularis
• CYP11B1 (11-beeta-hydroksylaasi) versus CYP11B2 (aldosteronisyntaasi)
• CYP17A1 ja kortisolin/androgeenin haara
• Pregnenoloni- ja progesteroni-väliaineet

Mechanisms

Steroidogeneesi alkaa kolesterolin säädeltyä siirtymisellä mitokondrioihin, jota välittää steroidogenettinen akuutti säätelyproteiini (StAR); siellä sivuketjun katkaisijaentsyymi CYP11A1 muuntaa kolesterolin pregnenolonoksi, joka on kaikkien kortikaalisten vyöhykkeiden jakama sitoutunut ja nopeutta rajoittava vaihe. Pregnenolonista lähtevä reitti riippuu siitä, mitä entsyymejä vyöhyke ilmentää. Zona glomerulosalta puuttuu CYP17A1, ja se ilmentää ainoana aldosteronisyntaasia (CYP11B2), ohjaten steroidit aldosteronin synteesiin. Zona fasciculata ilmentää CYP17A1:tä 17-alfa-hydroksylaasiaktiivisuudella ja CYP11B1:tä tuottaen kortisolia. Zona reticularis ilmentää CYP17A1:tä voimakkaalla 17,20-lyaasiaktiivisuudella, suosien androgeeneja DHEA:ta ja DHEA-sulfaattia. Tämä vyöhykekohtainen entsyymijakauma on toiminnallisen vyöhykkeistymisen molekulaarinen perusta.

Clinical relevance

Tiettyjen steroidogenettisten entsyymien viat tuottavat tunnistettavia hormonien liikatuotannon ja vajauksen kaavoja; synnynnäiset lisämunuaishyperplasiat ovat klassinen esimerkki, jossa este yhdessä vaiheessa ohjaa esiasteita ja muuttaa glukokortikoidien, mineralokortikoidien ja androgeenien tuotantoa. Reitin tunteminen selittää, miksi nämä kaavat syntyvät. Tämä artikkeli kuvaa normaalia ja häiriintynyttä biokemiaa viitteellisesti eikä ole perusta minkään yksilön diagnoosin tai hoidon tekemiselle.

Evidence & guidelines

Reitti ja sen entsymologia ovat vakiintuneet ja koottu kattaviin katsauksiin (Miller & Auchus, 2011; Payne & Hales, 2004) sekä vakioituihin endokrinologian ja fysiologian oppikirjoihin. Entsymaattisista vaiheista ja vyöhykkeistymisestä vallitsee laaja yhteisymmärrys; tämä aihe raportoi vakiintuneen fysiologian eikä kiistanalaisia löydöksiä.

History

Kortikaalisten steroidien eristäminen ja rakenteiden selvittäminen tapahtui 1930- ja 1940-luvuilla — työ, josta Kendall, Reichstein ja Hench saivat Nobel-palkinnon. Entsymologia selvitettiin myöhemmän 1900-luvun aikana yksittäisten sytokromi P450 -entsyymien puhdistuttua ja kloonauttua, ja StAR-proteiinin löytyminen 1990-luvulla selitti säädelyn alaisen, nopeutta rajoittavan kolesterolin siirron, joka käynnistää reitin.

Key figures

• Walter Miller
• Richard Auchus
• Edward Kendall
• Tadeusz Reichstein

Seminal works

• miller-2011
• payne-2004

Frequently asked questions

Mikä on lisämunuaisen steroidogeneesin nopeutta rajoittava vaihe?

Kolesterolin kuljetus mitokondrioihin StAR-proteiinin välittämänä, minkä jälkeen sivuketjun katkaisijaentsyymi CYP11A1 muuntaa sen pregnenolonoksi. Tämä on kaikkien kolmen kortikaalisen vyöhykkeen jakama sitoutunut vaihe.

Miksi vain zona glomerulosa tuottaa aldosteronia?

Koska glomerulosa ilmentää ainoana aldosteronisyntaasia (CYP11B2) eikä sillä ole CYP17A1:tä; 17-alfa-hydroksylaation puuttuminen estää kortisolin synteesin ja ohjaa reitin aldosteronin synteesin suuntaan.