Ácido Valproico y Divalproex en Trastornos del Estado de Ánimo

El ácido valproico es un ácido graso ramificado de cadena corta desarrollado inicialmente como fármaco anticonvulsivo y posteriormente establecido como un estabilizador del estado de ánimo utilizado principalmente para la manía aguda. El divalproex sódico (semisodio de valproato) es un compuesto de coordinación estable de ácido valproico y valproato de sodio que se disocia a valproato en el intestino; es una formulación común utilizada en psiquiatría. El agente tiene una farmacología amplia e incompletamente definida que abarca canales iónicos, transmisión GABAérgica y expresión génica.

Definition

El ácido valproico (valproato) es un anticonvulsivo de ácido graso ramificado de cadena corta utilizado como estabilizador del estado de ánimo, particularmente para la manía aguda; el divalproex sódico es un complejo de coordinación 1:1 de ácido valproico y valproato de sodio que libera valproato después de la disociación.

Scope

Esta entrada cubre la farmacología del valproato, la relación entre el ácido valproico y el divalproex, las principales hipótesis mecanicistas (efectos sobre los canales de sodio, GABA y la expresión de cromatina/genes), y la evidencia de ensayos y guías para su papel antimaníaco. Es una referencia farmacológica y no proporciona consejos sobre dosificación o seguridad.

Core questions

• ¿En qué se diferencia el divalproex del ácido valproico y el valproato de sodio?
• ¿A través de qué mecanismos se cree que el valproato estabiliza el estado de ánimo?
• ¿Cuál es la evidencia del valproato en la manía aguda versus el mantenimiento?
• ¿Por qué se describen los objetivos moleculares del valproato como amplios e incompletamente definidos?

Key concepts

• Estructura de ácido graso ramificado de cadena corta
• Formulación de divalproex (semisodio de valproato)
• Mejora GABAérgica
• Efectos sobre los canales de sodio dependientes de voltaje
• Inhibición de la histona desacetilasa
• Metabolismo hepático e interacciones farmacológicas
• Potencial teratogénico

Key theories

Mecanismo anticonvulsivo multimodal del valproato

Se propone que el valproato actúa a través de varios mecanismos, incluyendo la mejora de la transmisión GABAérgica, la atenuación de la descarga de los canales de sodio dependientes de voltaje y los efectos sobre el metabolismo de los neurotransmisores, sin que se haya establecido un único objetivo dominante.

Inhibición de la histona desacetilasa e hipótesis de la expresión génica

El valproato inhibe las histonas desacetilasas y altera la expresión génica, un efecto que se propone contribuye a las acciones neurotróficas y neuroprotectoras relevantes para su potencial estabilizador del estado de ánimo y terapéutico más amplio.

Mechanisms

La farmacología del valproato es amplia y no se reduce a un solo objetivo. Las revisiones de su farmacología básica describen la mejora de la transmisión inhibitoria GABAérgica, la reducción de la descarga neuronal de alta frecuencia a través de efectos sobre los canales de sodio dependientes de voltaje, y las influencias en el metabolismo de los aminoácidos excitatorios e inhibitorios (Loscher 2002). Más allá de los objetivos anticonvulsivos clásicos, el valproato inhibe las histonas desacetilasas y modula la señalización intracelular y la expresión génica, efectos que se han relacionado con acciones neurotróficas y neuroprotectoras y se han propuesto como relevantes para la estabilización del estado de ánimo (Chiu 2013). El divalproex es una formulación de administración; una vez disociado, la porción activa es el valproato.

Clinical relevance

El valproato se posiciona en las guías como una opción para la manía aguda y, en algunos entornos, para el mantenimiento del trastorno bipolar, y un ensayo aleatorizado de referencia estableció su eficacia antimaníaca en relación con el placebo (Bowden 1994; Yatham 2018). Las revisiones señalan que el agente tiene consideraciones de seguridad notables, incluida la teratogenicidad, que configuran su lugar en la terapia (Loscher 2002). Esta entrada describe cómo funciona y se estudia el fármaco y no es una base para decisiones de tratamiento individuales.

Evidence & guidelines

El ensayo aleatorizado y controlado con placebo de Bowden (1994) demostró la eficacia del divalproex en la manía aguda en comparación con el placebo, con el litio como comparador activo, y las guías contemporáneas incorporan el valproato entre los agentes antimaníacos recomendados (Bowden 1994; Yatham 2018).

History

La actividad anticonvulsiva del ácido valproico se descubrió de forma serendipia en la década de 1960 cuando se utilizaba como disolvente, y se convirtió en un fármaco anticonvulsivo principal antes de que se reconocieran sus propiedades estabilizadoras del estado de ánimo. La formulación de divalproex y los ensayos aleatorizados como el de Bowden (1994) consolidaron su papel en la manía aguda, y trabajos mecanicistas posteriores extendieron el interés a sus efectos epigenéticos y neuroprotectores (Bowden 1994; Chiu 2013).

Debates

¿Cuál de las muchas acciones del valproato explica su efecto estabilizador del estado de ánimo?

El valproato involucra mecanismos GABAérgicos, de canales iónicos y epigenéticos, y aún no se ha resuelto cuál de estos, solo o en combinación, subyace a sus efectos antimaníacos y profilácticos clínicos.

Key figures

• Charles Bowden
• Wolfgang Loscher
• De-Maw Chuang

Seminal works

• bowden-1994
• loscher-2002
• chiu-2013

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre el ácido valproico, el valproato de sodio y el divalproex?

Son formas relacionadas que liberan el mismo ion valproato activo: el ácido valproico es el ácido libre, el valproato de sodio es su sal sódica, y el divalproex sódico es un compuesto de coordinación 1:1 de los dos que se disocia a valproato después de la administración.

¿El valproato se usa principalmente para la manía o para la depresión en el trastorno bipolar?

La evidencia más sólida apoya el valproato para la manía aguda; su papel en el polo depresivo y en el mantenimiento es más limitado, como se refleja en las guías de tratamiento.