Farmacología y Mecanismo de Acción del Litio

El litio es un catión monovalente y el estabilizador del estado de ánimo arquetípico, reintroducido en la psiquiatría por John Cade en 1949 y aún considerado un agente de referencia para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar. A diferencia de la mayoría de los fármacos psicotrópicos, es un ion simple en lugar de una molécula orgánica compleja, y sus acciones terapéuticas se atribuyen a la interferencia con cascadas de señalización intracelular en lugar de al antagonismo de receptores.

Definition

El litio es un catión monovalente de metal alcalino utilizado terapéuticamente (generalmente como sal de carbonato o citrato) como estabilizador del estado de ánimo, ejerciendo efectos a través de la modulación de los sistemas de segundos mensajeros intracelulares en lugar de a través de un receptor de neurotransmisores definido.

Scope

Esta entrada abarca la farmacología básica del litio como un pequeño catión monovalente, las principales hipótesis sobre su mecanismo molecular (agotamiento de fosfoinosítidos e inhibición de la glucógeno sintasa quinasa-3), su estrecho índice terapéutico y la base de evidencia de sus efectos estabilizadores del estado de ánimo y antisuicidas. Es una referencia farmacológica, no una guía para la prescripción o el seguimiento.

Core questions

• ¿Cómo produce un catión simple un efecto estabilizador del estado de ánimo?
• ¿Cuáles son las hipótesis de agotamiento de fosfoinosítidos y de GSK-3 sobre la acción del litio?
• ¿Por qué el litio tiene un estrecho índice terapéutico que requiere monitoreo?
• ¿Cuál es la evidencia del efecto del litio sobre el riesgo de suicidio?

Key concepts

• Farmacología del catión monovalente
• Inhibición de la inositol monofosfatasa
• Inhibición de la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3)
• Estrecho índice terapéutico
• Aclaramiento renal y dependencia del equilibrio de sodio/agua
• Señal de efecto antisuicida

Key theories

Hipótesis de agotamiento de inositol (fosfoinosítidos)

El litio inhibe de forma no competitiva la inositol monofosfatasa, disminuyendo el mio-inositol libre y atenuando la señalización de segundos mensajeros mediada por fosfoinosítidos, propuesta como una explicación unificadora de sus acciones neurales y de desarrollo.

Hipótesis de inhibición de la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3)

El litio inhibe la GSK-3 tanto directa como indirectamente, alterando las vías descendentes vinculadas a la regulación circadiana, la neuroplasticidad y la resiliencia celular; la evidencia in vivo apoya la inhibición de la GSK-3 en el cerebro.

Mechanisms

El litio se absorbe como catión, se distribuye en el agua corporal total, no se une a proteínas ni se metaboliza, y se elimina casi por completo por el riñón, lo que subyace a su sensibilidad al equilibrio de sodio y líquidos y a su estrecho índice terapéutico (Malhi 2013). Su mecanismo estabilizador del estado de ánimo no está completamente establecido. Dos hipótesis principales y complementarias dominan la literatura: la inhibición no competitiva de la inositol monofosfatasa, que agota el inositol libre y atenúa la señalización de fosfoinosítidos (la hipótesis de agotamiento de inositol de Berridge y colaboradores), y la inhibición de la glucógeno sintasa quinasa-3, que modula vías descendentes implicadas en la neuroplasticidad, el ritmo circadiano y la supervivencia celular (Malhi 2013). Estas convergen en la señalización intracelular y la expresión génica en lugar de en un único receptor de neurotransmisores.

Clinical relevance

El litio se describe en guías y síntesis como un agente de mantenimiento de primera línea en el trastorno bipolar, con evidencia de que reduce la recurrencia de episodios del estado de ánimo y una señal meta-analítica de que disminuye el suicidio y la mortalidad por todas las causas en comparación con el placebo en trastornos del estado de ánimo (Cipriani 2013; Geddes 2013). Debido a que sus concentraciones terapéuticas y tóxicas son cercanas, su uso clínico implica el monitoreo sérico; esta entrada describe esa propiedad farmacológica sin proporcionar instrucciones de dosificación o monitoreo.

Evidence & guidelines

La revisión sistemática y el metaanálisis indican que el litio reduce el riesgo de suicidio y autolesiones en los trastornos del estado de ánimo en relación con el placebo (Cipriani 2013), y las síntesis narrativas y las guías lo posicionan como un tratamiento de mantenimiento de referencia para el trastorno bipolar (Geddes 2013).

History

La observación de John Cade en 1949 de que las sales de litio calmaban la excitación maníaca reintrodujo el ion en la psiquiatría después de usos anteriores en el siglo XIX (Cade 1949). La comprensión mecanicista avanzó con la hipótesis de agotamiento de inositol de Berridge y colaboradores en 1989, que vinculaba el litio con la señalización de fosfoinosítidos (Berridge 1989), y trabajos posteriores extendieron el panorama a la glucógeno sintasa quinasa-3 y las vías neuroplásticas descendentes (Malhi 2013).

Debates

¿Qué mecanismo explica mejor la acción estabilizadora del estado de ánimo del litio?

Las hipótesis de agotamiento de inositol y de inhibición de GSK-3 tienen evidencia de apoyo, y aún no se ha resuelto si una predomina, si actúan en concierto, o si se requieren vías adicionales para explicar el efecto clínico.

Key figures

• John Cade
• Michael Berridge
• Gin Malhi
• Andrea Cipriani

Seminal works

• cade-1949
• berridge-1989
• malhi-2013
• cipriani-2013

Frequently asked questions

¿Actúa el litio sobre un receptor de neurotransmisores?

No. El litio es un catión monovalente cuyos efectos se atribuyen a la modulación de sistemas de segundos mensajeros intracelulares, como el ciclo de fosfoinosítidos y la glucógeno sintasa quinasa-3, en lugar de al bloqueo o activación de un receptor de neurotransmisores específico.

¿Por qué se dice que el litio tiene un estrecho índice terapéutico?

El litio es eliminado por el riñón y sus concentraciones séricas terapéuticas se encuentran cerca de las concentraciones asociadas con la toxicidad, por lo que el rango entre los niveles efectivos y dañinos es pequeño; esta es una propiedad farmacológica y no un consejo de prescripción.