Complejo Mayor de Histocompatibilidad y Presentación de Antígenos

El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) es un grupo de genes altamente polimórficos cuyos productos exhiben pequeños fragmentos peptídicos en las superficies celulares para su inspección por los linfocitos T. En humanos, el locus se denomina sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA). Al presentar péptidos derivados del interior y exterior de la célula, las moléculas del MHC permiten que el sistema inmunitario adaptativo distinga lo propio sano de las células infectadas, transformadas o extrañas, y son la base del descubrimiento de que las células T reconocen el antígeno solo en el contexto del MHC propio.

Definition

El complejo mayor de histocompatibilidad es una región genómica que codifica glicoproteínas de superficie celular (MHC de clase I y MHC de clase II) que se unen a antígenos peptídicos y los presentan a los receptores de células T, proporcionando la base molecular del reconocimiento de células T restringido por el MHC.

Scope

Esta área orienta al lector sobre las dos clases principales de moléculas del MHC y las vías de presentación de antígenos que las cargan, la genética y el polimorfismo extremo del locus, y la maquinaria de procesamiento (proteasoma, TAP, proteasas endosomales) que genera los péptidos. Se aborda el MHC como un tema de referencia en inmunología, cubriendo su estructura, función, genética y procesamiento; no se trata de trasplantes ni de orientación clínica.

Sub-topics

• Procesamiento de Antígenos: Vías Proteasómicas y Endosómicas
• Moléculas MHC de Clase I y Vías de Presentación de Antígenos
• Moléculas de MHC de Clase II y Presentación a Células CD4+
• Genética, polimorfismo y asociación con enfermedades del MHC

Core questions

• ¿Cómo adquieren las moléculas del MHC de clase I y clase II los péptidos que exhiben?
• ¿Por qué el locus del MHC es la región más polimórfica del genoma humano y qué mantiene esa diversidad?
• ¿Qué significa que una célula T esté restringida por el MHC?
• ¿Cómo las vías de procesamiento de antígenos alimentan péptidos a cada clase de MHC?

Key concepts

• Moléculas del MHC de clase I y clase II
• Surco de unión a péptidos
• Restricción del MHC en el reconocimiento de células T
• Sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA)
• Polimorfismo y expresión codominante
• Vías de antígenos endógenos versus exógenos
• Células presentadoras de antígenos

Key theories

Restricción del MHC

Zinkernagel y Doherty demostraron que las células T citotóxicas reconocen el antígeno viral solo cuando es presentado por los mismos alelos del MHC con los que maduraron las células T, estableciendo que el reconocimiento de células T está restringido por el MHC propio en lugar de estar dirigido a antígenos libres.

Mechanisms

Las moléculas del MHC de clase I se ensamblan en el retículo endoplasmático y se cargan principalmente con péptidos generados en el citosol por el proteasoma y transportados por TAP; se presentan a las células T CD8+ y se expresan en casi todas las células nucleadas. Las moléculas del MHC de clase II se cargan en compartimentos endosomales con péptidos de proteínas capturadas del exterior de la célula y se presentan a las células T CD4+, con una expresión en gran medida restringida a las células presentadoras de antígenos profesionales. Cada molécula transporta un único péptido en un surco formado por residuos polimórficos, por lo que el conjunto de péptidos que un individuo puede presentar está determinado por los alelos HLA que hereda. Neefjes y sus colegas describen cómo se integran las dos vías dentro de la célula, y la base estructural de la exhibición de péptidos se estableció mediante las primeras estructuras cristalinas del MHC.

Clinical relevance

Los genes del MHC son fundamentales para la compatibilidad en trasplantes, para muchas asociaciones con enfermedades autoinmunes e infecciosas, y para cómo las vacunas y los tumores son reconocidos por las células T. Las relaciones aquí descritas explican por qué el tipo de HLA es importante para la compatibilidad y la susceptibilidad a enfermedades; constituyen un trasfondo educativo sobre el reconocimiento inmunitario y no son una base para el diagnóstico individual, las decisiones de tipificación o el tratamiento.

Evidence & guidelines

El marco conceptual se basa en trabajos experimentales y estructurales seminales (los experimentos de restricción del MHC y las primeras estructuras cristalinas de las moléculas de clase I y clase II) consolidados en importantes revisiones y libros de texto de inmunología. Estos describen biología establecida en lugar de recomendaciones clínicas.

History

El MHC fue reconocido por primera vez a través de la genética de trasplantes a mediados del siglo XX, cuando los antígenos de rechazo de tejidos se mapearon a un único locus complejo. Los experimentos de Zinkernagel y Doherty de 1974 redefinieron su función en torno al reconocimiento de células T, mostrando que el antígeno se observa en el contexto del MHC propio, un hallazgo posteriormente reconocido con el Premio Nobel. Las estructuras cristalinas de HLA-A2 (Bjorkman et al., 1987) y HLA-DR1 (Brown et al., 1993) revelaron entonces el surco de unión a péptidos y explicaron la lógica molecular de la presentación y el polimorfismo.

Key figures

• Rolf Zinkernagel
• Peter Doherty
• Pamela Bjorkman
• Don Wiley
• Jack Strominger
• Jan Klein

Seminal works

• zinkernagel-1974
• bjorkman-1987
• neefjes-2011
• trowsdale-2013

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre MHC y HLA?

MHC (complejo mayor de histocompatibilidad) es el término general para el complejo genético y sus productos en todas las especies; HLA (antígeno leucocitario humano) es el nombre específico para el MHC humano.

¿Por qué son importantes las moléculas del MHC para el sistema inmunitario?

Exhiben fragmentos peptídicos en la superficie celular para que las células T puedan inspeccionar qué proteínas está produciendo o ha captado una célula, que es como el sistema inmunitario adaptativo detecta células infectadas, anormales o extrañas.