Inhibidores de la colinesterasa

Los fármacos anticolinesterásicos, o inhibidores de la colinesterasa, son agentes que bloquean la enzima acetilcolinesterasa (y en algunos casos la butirilcolinesterasa), reduciendo la degradación de la acetilcolina y, por lo tanto, aumentando y prolongando su concentración en las sinapsis colinérgicas. Dado que amplifican la transmisión colinérgica endógena en lugar de activar directamente los receptores, actúan como colinomiméticos indirectos. Esta clase abarca desde inhibidores reversibles utilizados terapéuticamente hasta inhibidores organofosforados irreversibles que son fundamentales en toxicología.

Definition

Los fármacos anticolinesterásicos son inhibidores de la acetilcolinesterasa (y a veces de la butirilcolinesterasa) que ralentizan la hidrólisis de la acetilcolina, aumentando así su concentración sináptica y potenciando indirectamente la transmisión colinérgica.

Scope

Esta entrada aborda el mecanismo de inhibición de la colinesterasa, la distinción entre inhibidores reversibles (como la fisostigmina, la neostigmina, la piridostigmina y los agentes de acción central donepezilo, rivastigmina y galantamina) e inhibidores organofosforados irreversibles, y la amplificación resultante de la señalización colinérgica en los sitios muscarínicos y nicotínicos. Se trata tanto la clase terapéutica como su contraparte toxicológica a un nivel conceptual, sin incluir pautas de dosificación o tratamiento individualizado.

Core questions

• ¿Es el inhibidor reversible o irreversible, y cómo esto determina la duración de la acción y la recuperación?
• ¿Atraviesa el agente el sistema nervioso central, y cómo esto determina si sus efectos son periféricos o centrales?
• ¿Cómo el mismo mecanismo que subyace al uso terapéutico también explica la toxicidad por organofosforados?

Key concepts

• Acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa
• Inhibición reversible versus irreversible
• Inhibidores carbamatos (fisostigmina, neostigmina, piridostigmina)
• Inhibidores de acción central (donepezilo, rivastigmina, galantamina)
• Inhibidores organofosforados y envejecimiento enzimático
• Acción colinomimética indirecta (amplificadora de acetilcolina)

Mechanisms

La acetilcolinesterasa normalmente finaliza la señalización colinérgica hidrolizando la acetilcolina en la hendidura sináptica. Los fármacos anticolinesterásicos ocupan o modifican el sitio activo de la enzima, ralentizando la hidrólisis y permitiendo que la acetilcolina se acumule y actúe durante más tiempo en los receptores muscarínicos y nicotínicos. Los inhibidores reversibles, incluidos los carbamatos como la neostigmina y los agentes de penetración central como el donepezilo, se disocian de la enzima con el tiempo. Los inhibidores organofosforados irreversibles forman un enlace covalente que, después de un proceso denominado envejecimiento (aging), se vuelve esencialmente permanente, produciendo un exceso colinérgico prolongado y potencialmente mortal (Dale, 1934; Eddleston et al., 2008; Brunton et al., 2018).

Clinical relevance

Los inhibidores de la colinesterasa se encuentran en diversas áreas descritas en la literatura, incluyendo el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer (Birks, 2006) y la reversión de ciertos bloqueos neuromusculares, mientras que el mismo mecanismo subyace a la intoxicación por organofosforados y carbamatos en toxicología (Eddleston et al., 2008). Esta entrada explica el mecanismo compartido con fines educativos y no constituye una base para la dosificación o las decisiones de tratamiento individual.

Epidemiology

La intoxicación aguda por plaguicidas organofosforados, que actúa a través de la inhibición irreversible de la colinesterasa, se describe como una causa importante de muerte por intoxicación a nivel mundial, con una carga particularmente elevada en las regiones agrícolas de países de ingresos bajos y medianos (Eddleston et al., 2008).

Evidence & guidelines

La evidencia de revisiones sistemáticas aborda la clase de inhibidores de la colinesterasa en la enfermedad de Alzheimer, examinando los resultados cognitivos y globales (Birks, 2006), mientras que el manejo de la intoxicación por organofosforados se resume en revisiones clínicas (Eddleston et al., 2008). El mecanismo subyacente se basa en trabajos clásicos sobre la transmisión colinérgica (Dale, 1934) y se consolida en referencias farmacológicas estándar (Brunton et al., 2018).

History

La fisostigmina, un alcaloide del haba de Calabar, fue el prototipo de inhibidor reversible de la colinesterasa y ayudó a establecer el concepto de acción colinomimética indirecta. La síntesis de compuestos organofosforados a mediados del siglo XX produjo tanto potentes inhibidores irreversibles utilizados como plaguicidas como la comprensión toxicológica de la crisis colinérgica, mientras que décadas posteriores introdujeron inhibidores reversibles de acción central investigados para trastornos cognitivos (Birks, 2006; Eddleston et al., 2008).

Debates

¿Cuán clínicamente significativo es el beneficio de los inhibidores de la colinesterasa en la enfermedad de Alzheimer?

La evidencia de revisiones sistemáticas muestra efectos medibles en las medidas cognitivas y globales, pero la magnitud y la significancia clínica del beneficio, sopesadas frente a los efectos adversos, siguen siendo objeto de discusión continua en la literatura.

Key figures

• Henry Hallett Dale
• Michael Eddleston

Seminal works

• dale-1934
• eddleston-2008
• birks-2006

Frequently asked questions

¿Por qué se les llama colinomiméticos indirectos a los inhibidores de la colinesterasa?

No activan directamente los receptores colinérgicos; en su lugar, bloquean la enzima que degrada la acetilcolina, lo que permite que la propia acetilcolina del cuerpo se acumule y produzca efectos colinérgicos potenciados.

¿Cuál es la diferencia entre los inhibidores de la colinesterasa reversibles e irreversibles?

Los inhibidores reversibles se unen a la enzima temporalmente y se disocian en minutos u horas, mientras que los inhibidores organofosforados irreversibles forman un enlace covalente que, después del envejecimiento (aging), deja la enzima esencialmente inactiva de forma permanente hasta que se sintetiza una nueva enzima.