Anfetaminas y estimulantes simpaticomiméticos

Las anfetaminas son estimulantes simpaticomiméticos indirectos cuyas acciones centrales se derivan de forzar la liberación de neurotransmisores monoamínicos —principalmente dopamina y noradrenalina— en la sinapsis. Como liberadores de tipo sustrato, actúan sobre los transportadores de monoaminas de una manera que los distingue de los estimulantes que bloquean la recaptación, produciendo potentes efectos de excitación, locomotores y de refuerzo.

Definition

Las anfetaminas son una clase de estimulantes simpaticomiméticos de fenetilamina que aumentan las concentraciones sinápticas de dopamina y noradrenalina, principalmente al actuar como sustratos de transportadores que promueven el transporte inverso (eflujo) y alteran el almacenamiento vesicular de monoaminas.

Scope

El tema abarca la farmacología molecular de la anfetamina y los estimulantes simpaticomiméticos estrechamente relacionados: cómo entran en las neuronas a través de transportadores, redistribuyen las reservas vesiculares y revierten la dirección del transportador para impulsar el eflujo de monoaminas no vesicular. Contrasta este mecanismo de liberación con la inhibición de la recaptación y conecta el aumento resultante de dopamina con la recompensa y el potencial de abuso. Es una referencia mecanicista, no una guía clínica.

Core questions

• ¿Cómo producen las anfetaminas la liberación de monoaminas en lugar de simplemente bloquear la recaptación?
• ¿Qué papeles desempeñan los transportadores de la membrana plasmática y el transportador vesicular de monoaminas en la acción de la anfetamina?
• ¿Por qué el mecanismo de liberación se traduce en un fuerte potencial de refuerzo y abuso?

Key concepts

• Acción simpaticomimética indirecta
• Liberador de monoaminas de tipo sustrato
• Transporte inverso (eflujo mediado por transportador)
• Disrupción del transportador vesicular de monoaminas (VMAT)
• Elevación de dopamina y noradrenalina
• Refuerzo y potencial de abuso

Key theories

Modelo de transporte inverso (eflujo) mediado por transportador

Las anfetaminas son captadas como sustratos por los transportadores de monoaminas y, al colapsar los gradientes transmembrana y vesiculares, hacen que los transportadores funcionen en sentido inverso, liberando dopamina y noradrenalina en la sinapsis independientemente de los potenciales de acción y la fusión vesicular.

Mechanisms

Las anfetaminas son sustratos lipofílicos de transportadores. Son transportadas a las neuronas monoaminérgicas por los transportadores de dopamina, noradrenalina y serotonina, y una vez dentro, interfieren con el transportador vesicular de monoaminas y debilitan el gradiente de protones que mantiene el neurotransmisor secuestrado en las vesículas. El aumento resultante de monoaminas citoplasmáticas, junto con la redistribución de los transportadores y los cambios en los gradientes iónicos transmembrana, hace que los transportadores de la membrana plasmática funcionen en sentido inverso y bombeen el neurotransmisor fuera de la célula —una forma de liberación no vesicular e independiente del potencial de acción (Sulzer, 2005). Este mecanismo de liberación contrasta con los inhibidores de la recaptación, que simplemente ralentizan la eliminación del neurotransmisor ya liberado; las imágenes comparativas muestran que la anfetamina y el metilfenidato aumentan la dopamina por vías diferentes (Schiffer et al., 2006). La marcada elevación de dopamina en las vías mesolímbicas vincula el mecanismo con el refuerzo y el potencial de abuso (Heal et al., 2013; Volkow et al., 2016).

Clinical relevance

Las anfetaminas son agentes farmacológicamente importantes en el manejo de trastornos de la atención y ciertos trastornos relacionados con el sueño, y son sustancias controladas debido a su potencial de abuso. El perfil mecanicista explica tanto su eficacia en el aumento de la señalización de catecolaminas como su propensión al uso indebido. Esta entrada es educativa y no proporciona dosificación ni recomendaciones de tratamiento individualizadas.

Epidemiology

Los estimulantes de tipo anfetamínico se encuentran entre las sustancias psicoactivas más utilizadas tanto en el ámbito médico como en contextos no médicos, y su larga historia clínica abarca su uso como supresores del apetito, ayudas para el rendimiento y tratamientos para trastornos de la atención (Heal et al., 2013). Los datos detallados de prevalencia y daño se abordan en la literatura centrada en la dependencia.

History

La anfetamina fue sintetizada por primera vez en 1887 e introducida en la medicina en la década de 1930, después de lo cual tuvo un uso amplio y a veces incontrolado antes de que su potencial de abuso y el desarrollo de programas regulatorios reconfiguraran su papel; la comprensión farmacológica de su mecanismo de liberación se consolidó a través de investigaciones posteriores sobre transportadores (Heal et al., 2013; Sulzer, 2005).

Debates

¿Se explican mejor los efectos de la anfetamina puramente por el transporte inverso?

Si bien el eflujo mediado por transportador es el modelo dominante, las contribuciones relativas del agotamiento vesicular, el tráfico de transportadores y las conductancias de transportadores tipo canal a la liberación evocada por anfetaminas siguen siendo un área activa de discusión mecanicista.

Key figures

• David Sulzer
• David J. Heal
• Nora Volkow

Seminal works

• sulzer-2005
• heal-2013

Frequently asked questions

¿En qué se diferencian las anfetaminas del metilfenidato a nivel molecular?

Las anfetaminas son sustratos de transportadores que impulsan la liberación activa (eflujo) de dopamina y noradrenalina, mientras que el metilfenidato bloquea los transportadores para ralentizar la recaptación; ambos aumentan las catecolaminas extracelulares, pero por vías mecánicamente distintas.

¿Por qué se denominan las anfetaminas simpaticomiméticos indirectos?

Mimetizan la activación del sistema nervioso simpático no al unirse directamente a los receptores adrenérgicos, sino indirectamente, al aumentar la disponibilidad sináptica de las catecolaminas propias del cuerpo.