Σηματοδότηση των υποδοχέων τυροσινικής κινάσης

Οι υποδοχείς τυροσινικής κινάσης μεταδίδουν σήματα από αυξητικούς παράγοντες και άλλους συνδέτες μέσω διμερισμού και αυτοφωσφορυλίωσης, δημιουργώντας θέσεις σύνδεσης για ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες σηματοδότησης.

Definition

Η σηματοδότηση των υποδοχέων τυροσινικής κινάσης είναι η διαδικασία κατά την οποία ένας υποδοχέας που ενεργοποιείται από συνδέτη διμερίζεται και φωσφορυλιώνει υπολείμματα τυροσίνης, δημιουργώντας θέσεις δέσμευσης που πυροδοτούν ενδοκυτταρικά συμπλέγματα σηματοδότησης.

Scope

Αυτό το θέμα καλύπτει τη δομή και την ενεργοποίηση των υποδοχέων τυροσινικής κινάσης μέσω διμερισμού που επάγεται από συνδέτη και δια-αυτοφωσφορυλίωσης, την πρόσληψη πρωτεϊνών προσαρμογέα και εκτελεστή μέσω περιοχών δέσμευσης φωσφοτυροσίνης, και τις κατάντη οδούς όπως ο καταρράκτης Ras–MAP κινάσης.

Core questions

• Πώς ενεργοποιεί η δέσμευση συνδέτη έναν υποδοχέα τυροσινικής κινάσης;
• Γιατί η αυτοφωσφορυλίωση είναι κεντρικής σημασίας για τη δημιουργία κατάντη σημάτων;
• Πώς συνδέουν οι πρωτεΐνες προσαρμογέα τον υποδοχέα με την οδό Ras–MAP κινάσης;
• Πώς ενισχύεται και τερματίζεται αυτή η σηματοδότηση;

Key theories

Ενεργοποίηση μέσω διμερισμού και αυτοφωσφορυλίωσης

Η δέσμευση του συνδέτη φέρνει δύο μόρια υποδοχέα κοντά, έτσι ώστε οι περιοχές κινάσης τους να φωσφορυλιώσουν η μία την άλλη σε τυροσίνες, δημιουργώντας θέσεις δέσμευσης φωσφοτυροσίνης που προσλαμβάνουν και ενεργοποιούν κατάντη πρωτεΐνες σηματοδότησης.

Mechanisms

Ένας συνδέτης, όπως ένας αυξητικός παράγοντας, δεσμεύεται στην εξωκυττάρια περιοχή και προάγει τον διμερισμό του υποδοχέα, φέρνοντας σε επαφή τις κυτταροπλασματικές περιοχές κινάσης ώστε να δια-αυτοφωσφορυλιωθούν. Οι προκύπτουσες φωσφοτυροσίνες αναγνωρίζονται από τις περιοχές SH2 και PTB των προσαρμογέων και των ενζύμων. Προσαρμογείς όπως η Grb2 προσλαμβάνουν παράγοντες ανταλλαγής γουανινικών νουκλεοτιδίων που ενεργοποιούν τη μικρή GTPάση Ras, η οποία εκκινεί τον καταρράκτη MAP κινάσης και άλλους κλάδους. Οι φωσφατάσες, η υδρόλυση GTP και η ενδοκυττάρωση του υποδοχέα τερματίζουν το σήμα.

Clinical relevance

Αυτοί οι υποδοχείς διέπουν την κυτταρική ανάπτυξη, διαφοροποίηση και επιβίωση και αποτελούν παράδειγμα του πώς η αναστρέψιμη φωσφορυλίωση δομεί συμπλέγματα σηματοδότησης, καθιστώντας τους θεμελιώδες μοντέλο στην κυτταρική βιολογία. Η παρούσα θεώρηση είναι περιγραφική και όχι κανονιστική.

History

Η ανακάλυψη της φωσφορυλίωσης της τυροσίνης από τον Hunter και η ταυτοποίηση των αρθρωτών περιοχών αλληλεπίδρασης από τον Pawson, μαζί με το έργο του Schlessinger για τον διμερισμό των υποδοχέων, καθιέρωσαν τον τρόπο με τον οποίο οι υποδοχείς τυροσινικής κινάσης συναρμολογούν και διαδίδουν σήματα.

Key figures

• Joseph Schlessinger
• Tony Hunter
• Tony Pawson

Seminal works

• schlessinger2000
• alberts2014

Frequently asked questions

Γιατί οι υποδοχείς τυροσινικής κινάσης πρέπει να διμερίζονται;

Η σύζευξη δύο υποδοχέων επιτρέπει στις περιοχές κινάσης τους να φωσφορυλιώσουν η μία την άλλη, το οποίο είναι το βήμα που ενεργοποιεί τον υποδοχέα και δημιουργεί τις θέσεις δέσμευσης για τις κατάντη πρωτεΐνες σηματοδότησης.

Τι είναι η οδός Ras–MAP κινάσης;

Είναι ένας κατάντη καταρράκτης στον οποίο ο ενεργοποιημένος υποδοχέας οδηγεί στην ενεργοποίηση της μικρής GTPάσης Ras, η οποία πυροδοτεί μια αλυσίδα πρωτεϊνικών κινασών που τελικά αλλάζει την έκφραση των γονιδίων και την κυτταρική συμπεριφορά.