Νεφρική και Ηπατική Ανεπάρκεια στην Ασφάλεια Φαρμάκων

Η νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια στην ασφάλεια φαρμάκων εξετάζει πώς η μειωμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία μεταβάλλει το προφίλ κινδύνου ενός φαρμάκου. Επειδή οι νεφροί και το ήπαρ αποτελούν τις κύριες οδούς του οργανισμού για την αποβολή και τον μεταβολισμό των φαρμάκων, η ανεπάρκειά τους μπορεί να επιτρέψει τη συσσώρευση φαρμάκων ή των ενεργών μεταβολιτών τους, αυξάνοντας την πιθανότητα τοξικότητας σχετιζόμενης με τη δόση και καθιστώντας τη λειτουργία των οργάνων έναν από τους κεντρικούς φυσιολογικούς παράγοντες κινδύνου στην φαρμακοεπαγρύπνηση.

Definition

Η νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια στην ασφάλεια φαρμάκων αναφέρεται στον αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων φαρμακευτικών αντιδράσεων που προκύπτει όταν η μειωμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία μειώνει την αποβολή ή τον μεταβολισμό ενός φαρμάκου ή των ενεργών μεταβολιτών του, οδηγώντας σε υψηλότερη ή παρατεταμένη έκθεση από την προβλεπόμενη.

Scope

Το θέμα καλύπτει πώς η νεφρική και ηπατική νόσος μεταβάλλουν την κάθαρση και την έκθεση στα φάρμακα, τα μέτρα που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση της οργάνικής λειτουργίας, όπως ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, και την ειδική μέριμνα για την ηπατοτοξικότητα που προκαλείται από φάρμακα. Πρόκειται για μια περιγραφική αναφορά σχετικά με το γιατί η δυσλειτουργία των οργάνων τροποποιεί τον κίνδυνο των φαρμάκων· δεν παρέχει τύπους προσαρμογής δόσης ή εξατομικευμένες οδηγίες συνταγογράφησης.

Core questions

• Πώς η μειωμένη νεφρική και ηπατική λειτουργία αλλάζει την έκθεση και την τοξικότητα των φαρμάκων;
• Πώς ποσοτικοποιείται η οργάνικη λειτουργία για τον σκοπό της κρίσης της ικανότητας μεταβολισμού των φαρμάκων;
• Γιατί συσσωρεύονται τα νεφρικά αποβαλλόμενα φάρμακα και οι ενεργοί μεταβολίτες τους στη νεφρική νόσο;
• Τι είναι η ηπατοτοξικότητα που προκαλείται από φάρμακα και γιατί είναι σημαντική στην ασφάλεια φαρμάκων;

Key concepts

• Νεφρική κάθαρση και ρυθμός σπειραματικής διήθησης
• Εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) και κάθαρση κρεατινίνης
• Ηπατικός μεταβολισμός και φαινόμενο πρώτης διόδου
• Συσσώρευση ενεργών και τοξικών μεταβολιτών
• Πρωτεϊνική σύνδεση και μεταβαλλόμενο ελεύθερο κλάσμα φαρμάκου
• Ηπατοτοξικότητα που προκαλείται από φάρμακα (DILI)
• Ταξινόμηση Child-Pugh της ηπατικής λειτουργίας
• Φάρμακα με στενό θεραπευτικό δείκτη

Mechanisms

Η μειωμένη αποβολή αυξάνει την έκθεση στα φάρμακα μέσω δύο κύριων οδών. Όταν οι νεφροί αποτυγχάνουν, τα φάρμακα και οι ενεργοί μεταβολίτες που εξαρτώνται από τη νεφρική απέκκριση αποβάλλονται πιο αργά και συσσωρεύονται· ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης παρέχει ένα ποσοτικό μέτρο αυτής της μειωμένης ικανότητας κάθαρσης (Levey et al., 2009). Όταν το ήπαρ είναι άρρωστο, η μειωμένη δραστηριότητα των μεταβολικών ενζύμων, η αλλοιωμένη ηπατική ροή αίματος και η συστηματική παράκαμψη της πυλαίας φλέβας μπορούν να μειώσουν την εκκαθάριση πρώτης διόδου και να επιβραδύνουν τη βιομετατροπή, αυξάνοντας και πάλι την έκθεση· η μειωμένη σύνθεση πρωτεϊνών σύνδεσης και παραγόντων πήξης αλλάζει περαιτέρω το ελεύθερο κλάσμα του φαρμάκου και τον κίνδυνο αιμορραγίας. Πέρα από τη μειωμένη κάθαρση, το ήπαρ είναι από μόνο του στόχος βλάβης: η ηπατοτοξικότητα που προκαλείται από φάρμακα αποτελεί σημαντική ανησυχία για την ασφάλεια και κύριο λόγο για τον περιορισμό ή την απόσυρση φαρμάκων (Navarro & Senior, 2006). Η ηλικία συχνά επιδεινώνει αυτές τις επιδράσεις, καθώς η οργάνικη λειτουργία μειώνεται με την ηλικία (Mangoni & Jackson, 2003).

Clinical relevance

Η οργάνικη ανεπάρκεια είναι ένας επαναλαμβανόμενος παράγοντας σε ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετιζόμενες με τη δόση και σε εισαγωγές στο νοσοκομείο λόγω φαρμάκων (Pirmohamed et al., 2004), και η ηπατοτοξικότητα που προκαλείται από φάρμακα είναι από τα σοβαρότερα σήματα ασφάλειας φαρμάκων που συναντώνται στην ανάπτυξη και την παρακολούθηση (Navarro & Senior, 2006). Αυτή η καταχώρηση εξηγεί γιατί η μειωμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία αυξάνει τον κίνδυνο και πώς αξιολογείται η λειτουργία· είναι περιγραφική και δεν καθορίζει προσαρμογές δόσης ή θεραπείες για μεμονωμένους ασθενείς.

Epidemiology

Η μειωμένη οργάνικη λειτουργία είναι συχνή σε ηλικιωμένους και χρόνιους ασθενείς, τις ίδιες ομάδες με το υψηλότερο φορτίο ανεπιθύμητων αντιδράσεων, και προοπτικές μελέτες αναγνωρίζουν τη μειωμένη κάθαρση ως έναν από τους παράγοντες που συμβάλλουν σε εισαγωγές λόγω φαρμάκων (Pirmohamed et al., 2004). Η ηπατοτοξικότητα που προκαλείται από φάρμακα είναι μεμονωμένα ασυνήθιστη για τα περισσότερα φάρμακα, αλλά συλλογικά σημαντική λόγω της σοβαρότητάς της και της προεξάρχουσας θέσης της ως αιτία απόσυρσης φαρμάκων (Navarro & Senior, 2006).

History

Η αναγνώριση ότι οι νεφρικές και ηπατικές νόσοι αλλάζουν τον μεταβολισμό των φαρμάκων αναπτύχθηκε παράλληλα με την κλινική φαρμακοκινητική, καθώς ποσοτικά μέτρα της νεφρικής λειτουργίας (εκτιμήσεις του ρυθμού σπειραματικής διήθησης βασισμένες στην κρεατινίνη) και της ηπατικής εφεδρείας (η ταξινόμηση Child-Pugh) υιοθετήθηκαν για την αξιολόγηση της ικανότητας αποβολής. Εξισώσεις όπως η εκτίμηση CKD-EPI βελτίωσαν την αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας που χρησιμοποιείται σε αυτό το πλαίσιο (Levey et al., 2009), ενώ η συστηματική μελέτη της ηπατοτοξικότητας που προκαλείται από φάρμακα καθιέρωσε την ηπατοτοξικότητα ως ένα καθοριστικό πρόβλημα ασφάλειας φαρμάκων (Navarro & Senior, 2006).

Debates

Πόσο καλά οι εξισώσεις εκτίμησης αποτυπώνουν την πραγματική ικανότητα μεταβολισμού των φαρμάκων;

Ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης και οι βαθμολογίες Child-Pugh είναι πρακτικοί υποκατάστατοι για την ικανότητα αποβολής, αλλά δεν σχεδιάστηκαν πρωτίστως για τη δοσολογία φαρμάκων και μπορεί να αντικατοπτρίζουν ατελώς την πραγματική κάθαρση ενός ατόμου, κάτι που αποτελεί συνεχή μεθοδολογική συζήτηση.

Seminal works

• levey-2009
• navarro-2006

Frequently asked questions

Γιατί η νεφρική ή ηπατική νόσος καθιστά τα φάρμακα πιο επικίνδυνα;

Οι νεφροί και το ήπαρ είναι τα κύρια όργανα που αποβάλλουν τα φάρμακα από τον οργανισμό· όταν λειτουργούν ανεπαρκώς, τα φάρμακα και τα ενεργά προϊόντα διάσπασής τους μπορούν να συσσωρευτούν σε υψηλότερα επίπεδα, αυξάνοντας την πιθανότητα ανεπιθύμητων παρενεργειών σχετιζόμενων με τη δόση.

Τι είναι η ηπατοτοξικότητα που προκαλείται από φάρμακα;

Είναι η ηπατική βλάβη που προκαλείται από ένα φάρμακο ή τους μεταβολίτες του. Αποτελεί σημαντική ανησυχία για την ασφάλεια φαρμάκων, επειδή μπορεί να είναι σοβαρή και είναι συχνή αιτία περιορισμού ή απόσυρσης φαρμάκων.