Μεταβολή φαρμακοκινητικής σε νόσο (νεφρική/ηπατική ανεπάρκεια)

Η νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια είναι οι δύο οργανικές βλάβες που μεταβάλλουν με τον πιο προβλέψιμο τρόπο τη φαρμακοκινητική των φαρμάκων. Επειδή ο νεφρός και το ήπαρ αποτελούν τις κύριες οδούς του οργανισμού για την αποβολή φαρμάκων και μεταβολιτών τους, η μείωση της νεφρικής ή ηπατικής λειτουργίας μειώνει την κάθαρση, παρατείνει τον χρόνο ημίσειας ζωής και μπορεί να αυξήσει την έκθεση στο φάρμακο — ενώ η ανεπάρκεια επίσης μεταβάλλει τη διανομή και τον μεταβολισμό των φαρμάκων μέσω δευτερευουσών επιδράσεων στη δέσμευση πρωτεϊνών, την ισορροπία υγρών και τη ροή αίματος.

Definition

Μεταβολή φαρμακοκινητικής σε νόσο αναφέρεται στις συστηματικές αλλαγές στην απορρόφηση, διανομή, μεταβολισμό και αποβολή φαρμάκων που παράγονται από δυσλειτουργία οργάνων — κυρίως νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια — που μειώνουν την κάθαρση και τροποποιούν την έκθεση στο φάρμακο σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική λειτουργία οργάνων.

Scope

Το παρόν θέμα καλύπτει τον τρόπο με τον οποίο η διαταραχή λειτουργίας νεφρών και ήπατος μεταβάλλει την απορρόφηση, διανομή, μεταβολισμό και αποβολή φαρμάκων: μειωμένη νεφρική κάθαρση φαρμάκων και ενεργών μεταβολιτών· μειωμένος ηπατικός μεταβολισμός και τροποποιημένη εκχύλιση πρώτης διόδου· και οι έμμεσες επιδράσεις νόσου οργάνου στη δέσμευση πρωτεϊνών πλάσματος, στον όγκο κατανομής και στην έκφραση μεταφορέων και ενζύμων. Αποτελεί μηχανιστικό βιβλιογραφικό θέμα και δεν παρέχει κανόνες δοσολογίας.

Core questions

• Πώς μεταβάλλει η μειωμένη νεφρική λειτουργία την κάθαρση φαρμάκων που αποβάλλονται από νεφρούς και των μεταβολιτών τους;
• Πώς τροποποιεί η ηπατική ανεπάρκεια τον μεταβολισμό φαρμάκων και την εκχύλιση πρώτης διόδου;
• Πώς μεταβάλλουν οι νόσοι οργάνων τη δέσμευση πρωτεϊνών και τον όγκο κατανομής;
• Γιατί είναι η επίδραση της ανεπάρκειας μεγαλύτερη για ορισμένα φάρμακα από άλλα;

Key concepts

• Νεφρική κάθαρση και σπειραματική διήθηση
• Ηπατική κάθαρση και λόγος εκχύλισης
• Μεταβολισμός πρώτης διόδου
• Συσσώρευση ενεργών και τοξικών μεταβολιτών
• Μεταβολές δέσμευσης πρωτεϊνών πλάσματος
• Μετατοπίσεις όγκου κατανομής
• Παράταση χρόνου ημίσειας ζωής

Mechanisms

Ο νεφρός καθαρίζει πολλά φάρμακα και υδατοδιαλυτούς μεταβολίτες μέσω σπειραματικής διήθησης και σωληναριακής μεταφοράς, οπότε μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης μειώνει τη νεφρική κάθαρση και μπορεί να επιτρέψει τη συσσώρευση ενεργών ή τοξικών μεταβολιτών (Hartmann et al., 2010). Το ήπαρ καθαρίζει φάρμακα μέσω μεταβολισμού και χολικής έκκρισης· η ηπατική ανεπάρκεια μειώνει την καταλυτική ικανότητα των ενζύμων μεταβολισμού και, μειώνοντας την πυλαία ροή αίματος και διαταράσσοντας την ιστοαρχιτεκτονική του ήπατος, τροποποιεί την εκχύλιση πρώτης διόδου, ώστε η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα φαρμάκων υψηλής εκχύλισης να μπορεί να αυξηθεί (Verbeeck, 2008). Αμφότερες οι νόσοι μεταβάλλουν επίσης τις συγκεντρώσεις και τη δέσμευση πρωτεϊνών πλάσματος, μετατοπίζουν την ισορροπία υγρών και τον όγκο κατανομής, και μπορούν να ρυθμίσουν την έκφραση ενζύμων μεταβολισμού και μεταφορέων, ώστε οι μεταβολές έκθεσης να αντανακλούν συνδυασμό μειωμένης κάθαρσης και τροποποιημένης κατανομής (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

Η νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια αποτελούν μερικές από τις πιο κοινές αιτίες για τις οποίες η έκθεση σε φάρμακο διαφέρει από εκείνη του τυπικού ενήλικα, καθιστώντας τες κεντρικές για την αξιολόγηση αποδείξεων και για τις ρυθμιστικές απαιτήσεις μελετών ανεπάρκειας οργάνων. Το παρόν λήμμα εξηγεί τις μεταβολές κατανομής για αναφορά και εκπαίδευση· περιγράφει μηχανισμούς και δεν αποτελεί βάση για δοσολογία ή εξατομικευμένες αποφάσεις θεραπείας.

Evidence & guidelines

Η κατανόηση στον τομέα αυτό στηρίζεται σε ανασκοπήσεις κλινικής φαρμακολογίας για την κατανομή σε ανεπάρκεια οργάνων. Οι ρυθμιστικές αρχές απαιτούν και παρέχουν κατευθύνσεις για αφιερωμένες φαρμακοκινητικές μελέτες νεφρικής και ηπατικής ανεπάρκειας κατά την ανάπτυξη φαρμάκων, οι οποίες χαρακτηρίζουν τον τρόπο με τον οποίο η ανεπάρκεια μετατοπίζει την έκθεση για ένα δεδομένο φάρμακο.

History

Από τη δεκαετία του 1970 και εξής, η κλινική φαρμακολογία τεκμηρίωσε ότι η οργανική ανεπάρκεια τροποποιεί συστηματικά τον χειρισμό των φαρμάκων, με τον ηπατικό μεταβολισμό πρώτης διόδου σε ηπατική νόσο και την αποβολή από τους νεφρούς σε νεφρική ανεπάρκεια να τεκμηριώνονται ως κύριοι μηχανισμοί. Αυτό το έργο διέπει τη σύγχρονη προσδοκία ότι τα φάρμακα πρέπει να χαρακτηρίζονται σε νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια.

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Γιατί η νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια αυξάνει την έκθεση σε φάρμακο;

Αυτά τα όργανα αποτελούν τις κύριες οδούς αποβολής φαρμάκων· όταν η λειτουργία τους μειώνεται, η κάθαρση μειώνεται και ο χρόνος ημίσειας ζωής παρατείνεται, οπότε μια δεδομένη δόση παράγει υψηλότερες και πιο παρατεταμένες συγκεντρώσεις φαρμάκου.

Επηρεάζει εξίσου την ανεπάρκεια κάθε φάρμακο;

Όχι. Η επίδραση είναι μεγαλύτερη για φάρμακα που εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από το προσβεβλημένο όργανο για την αποβολή, και μικρότερη για φάρμακα που καθαρίζονται κυρίως από το άλλο όργανο ή μέσω οδών που η νόσος δεν επηρεάζει.