Μεταβολισμός αμμωνίας και κύκλος ουρίας

Η αμμωνία είναι ένα νευροτοξικό υποπροϊόν του καταβολισμού αμινοξέων και πρωτεϊνών που ο οργανισμός πρέπει να αποβάλλει συνεχώς. Το ήπαρ το επιτυγχάνει κυρίως μέσω του κύκλου ουρίας (κύκλος ορνιθίνης ή Krebs-Henseleit), που μετατρέπει την αμμωνία σε ουρία για νεφρική αποβολή. Όταν η ηπατική σύνθεση ουρίας αποτυγχάνει ή παρακάμπτεται, η αμμωνία συσσωρεύεται στο αίμα και μπορεί να επηρεάσει τον εγκέφαλο.

Definition

Ο κύκλος ουρίας είναι το ηπατικό μονοπάτι που μετατρέπει την αμμωνία — που προέρχεται κυρίως από τον καταβολισμό αμινοξέων και το άζωτο του εντέρου — σε ουρία για αποβολή, αποτελώντας την κύρια οδό αποβολής αζώτου και αποτοξίνωσης αμμωνίας στον οργανισμό.

Scope

Το λήμμα καλύπτει τις πηγές αμμωνίας, τα βήματα και τη διαμέρισμα του κύκλου ουρίας, τον συμπληρωματικό ρόλο της σύνθεσης γλουταμίνης στη διαχείριση αμμωνίας, καθώς και τις συνέπειες της διαταραγμένης παραγωγής ουρίας. Αποτελεί αναφορά στη φυσιολογία αποβολής αζώτου· τα κλινικά σύνδρομα υπεραμμωνιαιμίας εξετάζονται στο λήμμα για την ηπατική εγκεφαλοπάθεια.

Core questions

• Από πού προέρχεται η κυκλοφορούσα αμμωνία;
• Ποια είναι τα βήματα του κύκλου ουρίας και πώς διαμερίζεται στο ηπατοκύτταρο;
• Πώς χρησιμοποιούν το ήπαρ και οι μύες τη σύνθεση γλουταμίνης για να ρυθμίσουν την αμμωνία;
• Τι συμβαίνει στην αμμωνία όταν η ηπατική σύνθεση ουρίας διαταράσσεται ή παρακάμπτεται;

Key concepts

• Αμμωνία ως αποβλητικό προϊόν αζώτου
• Κύκλος ουρίας (κύκλος ορνιθίνης)
• Μιτοχονδριακά και κυτοσολικά βήματα κύκλου
• Συνθετάση καρβαμοϋλφωσφορικής Ι
• Σύνθεση γλουταμίνης και ρύθμιση αμμωνίας
• Ζωνικότητα περιπυλαίων έναντι περιφλεβικών ηπατοκυττάρων
• Πυλαιοσυστηματική παράκαμψη
• Υπεραμμωνιαιμία

Mechanisms

Η αμμωνία προκύπτει από την απαμίνωση αμινοξέων, από την αποικοδόμηση γλουταμίνης και από τον βακτηριακό μεταβολισμό αζωτούχων υποστρωμάτων του εντέρου που απορροφώνται στο πυλαίο αίμα (Braissant et al., 2013· Rui, 2014). Τα περιπυλαία ηπατοκύτταρα μετατρέπουν αμμωνία και φωσφορική καρβαμοϋλ — παράγωγο ανθρακικού — σε ουρία μέσω του κύκλου ουρίας, του οποίου τα πρώτα βήματα πραγματοποιούνται στο μιτοχόνδριο και τα υπόλοιπα στο κυτοσόλιο, αναγεννώντας ορνιθίνη σε κάθε κύκλο (Krebs & Henseleit, 1932). Τα περιφλεβικά ηπατοκύτταρα παρέχουν εφεδρεία υψηλής συγγένειας ενσωματώνοντας υπολειπόμενη αμμωνία στη γλουταμίνη μέσω της συνθετάσης γλουταμίνης, ενώ και ο σκελετικός μυς προσλαμβάνει αμμωνία σχηματίζοντας γλουταμίνη. Όταν λειτουργική ηπατική μάζα χάνεται ή το πυλαίο αίμα παρακάμπτει τα ηπατοκύτταρα μέσω πυλαιοσυστηματικών παρακαμπτηρίων, η αμμωνία διαφεύγει της αποτοξίνωσης και αυξάνεται στη συστηματική κυκλοφορία, όπου μπορεί να διέλθει στον εγκέφαλο και να διαταράξει τη λειτουργία αστροκυττάρων και νευρώνων.

Clinical relevance

Η ακεραιότητα της ηπατικής παραγωγής ουρίας υποστηρίζει την ικανότητα του οργανισμού να διατηρεί χαμηλή την αμμωνία αίματος· η αποτυχία της συνδέει την ηπατική νόσο και ορισμένα κληρονομικά ενζυμικά ελαττώματα με αυξημένη αμμωνία και τις νευρολογικές της επιπτώσεις. Το παρόν λήμμα εξηγεί τη φυσιολογία που συνδέει τον μεταβολισμό αζώτου με την κλινική υπεραμμωνιαιμία και δεν αποτελεί βάση διάγνωσης ή θεραπείας οποιουδήποτε ατόμου.

Evidence & guidelines

Η βιοχημεία της διαχείρισης αμμωνίας και η νευροτοξικότητά της επανεξετάζονται από τους Braissant και συνεργάτες (2013), ενώ η θέση του κύκλου ουρίας στον ηπατικό μεταβολισμό περιγράφεται σε τυπικές ανασκοπήσεις φυσιολογίας (Rui, 2014). Ο ίδιος ο κύκλος περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Krebs και Henseleit (1932).

History

Οι Hans Krebs και Kurt Henseleit περιέγραψαν τον κύκλο ορνιθίνης για τη σύνθεση ουρίας το 1932, έναν από τους πρώτους μεταβολικούς κύκλους που αποσαφηνίστηκαν και ορόσημο στη βιοχημεία. Μεταγενέστερες έρευνες χαρτογράφησαν τα ένζυμα, τη διαμέριση τους εντός του ηπατοκυττάρου και τις κληρονομικές διαταραχές του κύκλου ουρίας που εμφανίζονται όταν αποτυγχάνουν μεμονωμένα βήματα.

Seminal works

• krebs-henseleit-1932
• braissant-2012

Frequently asked questions

Γιατί η αμμωνία είναι επικίνδυνη;

Η αμμωνία είναι νευροτοξική· όταν τα επίπεδα αίματος αυξάνονται, μπορεί να εισέλθει στον εγκέφαλο και να διαταράξει τη λειτουργία των αστροκυττάρων, γι' αυτό ο οργανισμός τη μετατρέπει συνεχώς στο αβλαβές, εκκρίσιμο μόριο ουρίας.

Πώς μπορεί η αμμωνία να αυξηθεί ακόμη και όταν τα ένζυμα του κύκλου ουρίας είναι ανέπαφα;

Σε προχωρημένη ηπατική νόσο, το πυλαίο αίμα που μεταφέρει αμμωνία εντερικής προέλευσης μπορεί να παρακάμψει λειτουργικά ηπατοκύτταρα μέσω πυλαιοσυστηματικών παρακαμπτηρίων, με αποτέλεσμα η αμμωνία να μην παρουσιαστεί ποτέ στον κύκλο ουρίας για αποτοξίνωση.