Αγωνισμός, ανταγωνισμός και μερικός αγωνισμός

Φάρμακα που δεσμεύονται στον ίδιο υποδοχέα μπορεί να δρουν με αντίθετους τρόπους. Ένας αγωνιστής ενεργοποιεί τον υποδοχέα και παράγει απόκριση· ένας ανταγωνιστής δεσμεύεται χωρίς να τον ενεργοποιεί και αποκλείει τη δράση των αγωνιστών· ένας μερικός αγωνιστής ενεργοποιεί τον υποδοχέα αλλά μπορεί να παράγει μόνο υπέρτατη απόκριση ακόμη και σε πλήρη κατάληψη. Αυτές οι κατηγορίες, μαζί με τον αντίστροφο αγωνισμό, κατατάσσουν τα φάρμακα βάσει του αποτελέσματος της δέσμευσής τους στη δραστηριότητα του υποδοχέα.

Definition

Ένας αγωνιστής δεσμεύεται και ενεργοποιεί έναν υποδοχέα παράγοντας απόκριση· ένας ανταγωνιστής δεσμεύεται χωρίς να ενεργοποιεί και μειώνει το αποτέλεσμα των αγωνιστών· ένας μερικός αγωνιστής δεσμεύεται και ενεργοποιεί τον υποδοχέα αλλά αποδίδει μόνο υπέρτατο μέγιστο αποτέλεσμα· ένας αντίστροφος αγωνιστής μειώνει τη συστατική (ανεξάρτητη από αγωνιστή) δραστηριότητα του υποδοχέα κάτω από το βασικό επίπεδο.

Scope

Αυτό το αντικείμενο ορίζει τον πλήρη, μερικό και αντίστροφο αγωνισμό, καθώς και τον ανταγωνιστικό και μη ανταγωνιστικό ανταγωνισμό, εξηγεί τη μοριακή βάση του καθενός από την άποψη συγγένειας και αποτελεσματικότητας, και περιγράφει πώς εμφανίζονται στις καμπύλες δόσης–απόκρισης. Αποτελεί πλαίσιο αναφοράς και εκπαιδευτική καταχώριση· δεν συνιστά συγκεκριμένους παράγοντες ή θεραπείες.

Core questions

• Τι διακρίνει έναν αγωνιστή, έναν ανταγωνιστή και έναν μερικό αγωνιστή σε μοριακό επίπεδο;
• Πώς διαφέρουν ο ανταγωνιστικός και ο μη ανταγωνιστικός (καθώς και ο αναστρέψιμος έναντι του μη αναστρέψιμου) ανταγωνισμός;
• Γιατί μπορεί ένας μερικός αγωνιστής να δρα ως ανταγωνιστής παρουσία πλήρους αγωνιστή;
• Τι είναι ο αντίστροφος αγωνιστής και τι υποδηλώνει για τη συστατική δραστηριότητα του υποδοχέα;

Key concepts

• Πλήρης αγωνιστής
• Μερικός αγωνιστής
• Ανταγωνιστής (ανταγωνιστικός και μη ανταγωνιστικός)
• Αναστρέψιμος έναντι μη αναστρέψιμου ανταγωνισμού
• Αντίστροφος αγωνιστής και συστατική δραστηριότητα
• Υπερβαλλόντιμη έναντι ανυπέρβλητης αποκλεισμός
• Μεροληπτικός αγωνισμός (λειτουργική εκλεκτικότητα)
• Ανάλυση Schild

Key theories

Διακατάστατα (και εκτεταμένα) μοντέλα υποδοχέων

Οι υποδοχείς μοντελοποιούνται ως ευρισκόμενοι σε ισορροπία μεταξύ ανενεργών και ενεργών διαμορφώσεων· οι αγωνιστές δεσμεύονται κατά προτίμηση και σταθεροποιούν την ενεργό κατάσταση, οι ανταγωνιστές δεσμεύονται χωρίς να μετατοπίζουν την ισορροπία, οι μερικοί αγωνιστές τη μετατοπίζουν μερικώς, και οι αντίστροφοι αγωνιστές σταθεροποιούν την ανενεργό κατάσταση, αποδίδοντας έτσι το πλήρες φάσμα της αποτελεσματικότητας προσδετών συμπεριλαμβανομένων των επιδράσεων στη συστατική δραστηριότητα.

Λειτουργική κατάταξη του αγωνισμού

Το λειτουργικό μοντέλο των Black και Leff εκφράζει τη συμπεριφορά του αγωνιστή μέσω της συγγένειας και ενός όρου μεταγωγέα (αποτελεσματικότητας), ώστε ο πλήρης αγωνισμός, ο μερικός αγωνισμός και ο ανταγωνισμός να αναδύονται ως συνεχές τιμών αποτελεσματικότητας και όχι ως αυστηρά χωριστές κατηγορίες.

Mechanisms

Οι προσδέτες σε έναν υποδοχέα διαφέρουν ως προς την αποτελεσματικότητα. Ένας πλήρης αγωνιστής έχει υψηλή αποτελεσματικότητα και σταθεροποιεί την ενεργό διαμόρφωση του υποδοχέα, παράγοντας τη μέγιστη απόκριση του ιστού· ένας μερικός αγωνιστής έχει ενδιάμεση αποτελεσματικότητα και δεν μπορεί να παράγει τη μέγιστη απόκριση ακόμη και σε πλήρη κατάληψη, οπότε παρουσία πλήρους αγωνιστή μειώνει το συνολικό αποτέλεσμα και συμπεριφέρεται ως μερικός ανταγωνιστής. Ένας ανταγωνιστικός ανταγωνιστής δεσμεύεται αναστρέψιμα στην ίδια θέση, έχει μηδενική αποτελεσματικότητα και μετατοπίζει δεξιά την καμπύλη συγκέντρωσης–απόκρισης του αγωνιστή με υπερβαλλόντιμο τρόπο (βάση της ανάλυσης Schild)· ένας μη ανταγωνιστικός ή μη αναστρέψιμος ανταγωνιστής καταστέλλει τη μέγιστη απόκριση. Ένας αντίστροφος αγωνιστής μειώνει τη δραστηριότητα του υποδοχέα κάτω από το συστατικό βασικό επίπεδο. Η αναγνώριση του μεροληπτικού αγωνισμού, κατά τον οποίο ένας προσδέτης ενεργοποιεί κάποια κατάντη μονοπάτια (για παράδειγμα, σηματοδότηση μέσω G-πρωτεΐνης έναντι αρρεστίνης) περισσότερο από άλλα, επεξέργάστηκε την απλή δυαδική αντίθεση αγωνιστή–ανταγωνιστή. Τυποποιημένοι ορισμοί αυτών των όρων τηρούνται από τη διεθνή ονοματολογία φαρμακολογίας.

Clinical relevance

Η κατάταξη ενός φαρμάκου ως αγωνιστή, ανταγωνιστή, μερικού αγωνιστή ή αντίστροφου αγωνιστή περιγράφει πώς θα τροποποιήσει τη δραστηριότητα του στόχου του σε σχέση με τη φυσιολογική σηματοδότηση — για παράδειγμα, αν μιμείται, αποκλείει ή μερικώς υποκαθιστά έναν φυσιολογικό διαμεσολαβητή. Αυτή η καταχώριση είναι εννοιολογική και εκπαιδευτική και δεν παρέχει οδηγίες για την επιλογή ή δοσολογία τέτοιων φαρμάκων.

Evidence & guidelines

Η Επιτροπή Ονοματολογίας Υποδοχέων και Κατάταξης Φαρμάκων της IUPHAR ορίζει τον αγωνιστή, τον μερικό αγωνιστή, τον αντίστροφο αγωνιστή και τον ανταγωνιστή, καθώς και τα σύμβολα που χρησιμοποιούνται στην ανάλυση ισχύος ανταγωνιστή (όπως pA2), παρέχοντας τυποποιημένη ορολογία για την κατάταξη της φαρμακευτικής δράσης σε υποδοχείς.

History

Οι Ariëns (εγγενής δραστηριότητα) και Stephenson (αποτελεσματικότητα) κατά τη δεκαετία του 1950 παρείχαν την εννοιολογική βάση για τη διάκριση μεταξύ πλήρων και μερικών αγωνιστών και ανταγωνιστών. Ο Schild ανέπτυξε την ποσοτική ανάλυση του ανταγωνιστικού ανταγωνισμού, και οι εργασίες του Black στους ανταγωνιστές υποδοχέων απέδειξαν τη θεραπευτική σημασία της εκλεκτικής αποκλεισμός. Η μεταγενέστερη ανακάλυψη της συστατικής δραστηριότητας υποδοχέων εισήγαγε τον αντίστροφο αγωνισμό, και οι μελέτες της σηματοδότησης που εξαρτάται από αρρεστίνη από τους Lefkowitz και συνεργάτες καθιέρωσαν τον μεροληπτικό αγωνισμό ως περαιτέρω εξέλιξη της κατάταξης.

Debates

Πόσο πραγματικός και χρήσιμος είναι ο μεροληπτικός αγωνισμός;

Οι προσδέτες μπορεί να εμπλέκουν κατά προτίμηση κάποια κατάντη μονοπάτια έναντι άλλων στον ίδιο υποδοχέα, υποδηλώνοντας μια οδό για τη διαχωρισμό επιθυμητών από ανεπιθύμητες επιδράσεις, αλλά η στιβαρή ποσοτικοποίηση της μεροληψίας και η μεταφορά της σε προβλέψιμα αποτελέσματα παραμένουν μεθοδολογικά αμφισβητούμενες.

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

Πώς μπορεί ένας μερικός αγωνιστής να δρα επίσης ως ανταγωνιστής;

Επειδή καταλαμβάνει τους υποδοχείς αλλά παράγει μόνο υπέρτατη απόκριση, ένας μερικός αγωνιστής ανταγωνίζεται με έναν πλήρη αγωνιστή για τις ίδιες θέσεις· παρουσία του πλήρους αγωνιστή μειώνει τη συνολική απόκριση, οπότε συμπεριφέρεται λειτουργικά ως ανταγωνιστής ενώ παράγει ακόμη κάποιο αποτέλεσμα μόνος του.

Τι είναι ο αντίστροφος αγωνιστής;

Ένας αντίστροφος αγωνιστής δεσμεύεται σε έναν υποδοχέα που έχει κάποια βασική (συστατική) δραστηριότητα και μειώνει αυτή τη δραστηριότητα κάτω από το επίπεδο ηρεμίας, παράγοντας αποτέλεσμα αντίθετης κατεύθυνσης από εκείνο ενός αγωνιστή, αντί να αποκλείει απλώς τη δράση των αγωνιστών.