Αγωνισμός, ανταγωνισμός και αποτελεσματικότητα
Ο αγωνισμός, ο ανταγωνισμός και η αποτελεσματικότητα (efficacy) είναι οι βασικές έννοιες που περιγράφουν τη δράση ενός φαρμάκου μόλις δεσμευτεί στον υποδοχέα του. Η συγγένεια (affinity) καθορίζει αν ένας προσδέτης δεσμεύεται· η αποτελεσματικότητα καθορίζει τι συμβαίνει στη συνέχεια — αν η σύνδεση ενεργοποιεί τον υποδοχέα (αγωνισμός), τον ενεργοποιεί μερικώς (μερικός αγωνισμός), αποκλείει τη δράση άλλων προσδετών (ανταγωνισμός) ή καταστέλλει τη συστατική δραστηριότητα (αντίστροφος αγωνισμός). Αυτό το γνωστικό αντικείμενο συγκεντρώνει το λεξιλόγιο και το ποσοτικό πλαίσιο που χρησιμοποιεί η φαρμακολογία για την κατάταξη της δράσης των φαρμάκων στους υποδοχείς.
Definition
Ο αγωνισμός είναι η ιδιότητα ενός προσδέτη να ενεργοποιεί έναν υποδοχέα και να παράγει απόκριση· ο ανταγωνισμός είναι η ιδιότητα ενός προσδέτη να καταλαμβάνει ή να τροποποιεί έναν υποδοχέα χωρίς να τον ενεργοποιεί, μειώνοντας έτσι το αποτέλεσμα των αγωνιστών· και η αποτελεσματικότητα είναι η παράμετρος που ποσοτικοποιεί την ικανότητα ενός δεσμευμένου προσδέτη να μεταβάλει τη συμπεριφορά του υποδοχέα, διακρίνοντας τους αγωνιστές (θετική αποτελεσματικότητα) από τους ουδέτερους ανταγωνιστές (μηδενική αποτελεσματικότητα) και τους αντίστροφους αγωνιστές (αρνητική αποτελεσματικότητα).
Scope
Το αντικείμενο εισάγει τον αναγνώστη στο φάσμα της φαρμακευτικής δράσης που εξαρτάται από υποδοχείς: πλήρεις και μερικοί αγωνιστές, ανταγωνιστές ανταγωνιστικοί και άλλων τύπων, αντίστροφοι αγωνιστές που δρουν σε συστατικά ενεργούς υποδοχείς, και η σύγχρονη αναγνώριση ότι ένας μοναδικός υποδοχέας μπορεί να οδηγηθεί προς διαφορετικά σηματοδοτικά αποτελέσματα (μεροληπτικός αγωνισμός). Αποτελεί εννοιολογικό και μεθοδολογικό πλαίσιο αναφοράς στη φαρμακοδυναμική, χωρίς να αποτελεί οδηγό επιλογής φαρμάκων ή δοσολογίας.
Sub-topics
Core questions
- Τι διακρίνει τη συγγένεια (affinity) από την αποτελεσματικότητα (efficacy) στην περιγραφή της αλληλεπίδρασης φαρμάκου–υποδοχέα;
- Πώς κατατάσσονται αγωνιστές, ανταγωνιστές και αντίστροφοι αγωνιστές σε ένα ενιαίο συνεχές αποτελεσματικότητας;
- Πώς συνδέει το λειτουργικό μοντέλο την παρατηρούμενη απόκριση με τη σχέση συγκέντρωσης–αποτελέσματος του υποκείμενου αγωνιστή;
- Γιατί ο ίδιος υποδοχέας μπορεί να παράγει διαφορετικές αποκρίσεις ανάλογα με τον προσδέτη που τον ενεργοποιεί;
Key concepts
- Συγγένεια (affinity) έναντι αποτελεσματικότητας (efficacy)
- Εγγενής δραστηριότητα
- Πλήρης αγωνιστής
- Μερικός αγωνιστής
- Ανταγωνιστικός ανταγωνιστής
- Αντίστροφος αγωνιστής
- Συστατική (βασική) δραστηριότητα υποδοχέα
- Μεροληπτικός αγωνισμός / λειτουργική εκλεκτικότητα
- Εφεδρεία υποδοχέων
Key theories
- Λειτουργικό μοντέλο αγωνισμού (Black-Leff)
- Συνδέει την παρατηρούμενη απόκριση ιστού με τη συγκέντρωση αγωνιστή μέσω μιας σταθεράς συγγένειας και ενός όρου αποτελεσματικότητας (λόγος μεταγωγέα), διαχωρίζοντας ιδιότητες που εξαρτώνται από το φάρμακο από παράγοντες που εξαρτώνται από το σύστημα, και παρέχοντας ποσοτική βάση για τη σύγκριση αγωνιστών.
- Διάκριση συγγένειας–αποτελεσματικότητας
- Αντιμετωπίζει τη σύνδεση (συγγένεια) και τη συνέπεια της σύνδεσης (αποτελεσματικότητα) ως λογικά ανεξάρτητες παραμέτρους, επιτρέποντας σε προσδέτες με παρόμοια συγγένεια να διαφέρουν σημαντικά ως προς την απόκριση που παράγουν.
Mechanisms
Η φαρμακευτική δράση σε έναν υποδοχέα αναλύεται συμβατικά σε δύο βήματα: τη σύνδεση, που διέπεται από τη συγγένεια, και τη μεταβολή στην κατάσταση του υποδοχέα που προκαλεί η σύνδεση, που διέπεται από την αποτελεσματικότητα. Ένας πλήρης αγωνιστής παράγει τη μέγιστη απόκριση που μπορεί να δώσει ένα σύστημα· ένας μερικός αγωνιστής παράγει υπέρτατη απόκριση ακόμη και σε πλήρη κατάληψη· ένας ουδέτερος ανταγωνιστής δεσμεύεται χωρίς να μεταβάλλει τη δραστηριότητα του υποδοχέα και αποκλείει τους αγωνιστές· ένας αντίστροφος αγωνιστής μειώνει τη σηματοδότηση του υποδοχέα κάτω από το αδεσμευτό (συστατικό) επίπεδό του. Το λειτουργικό μοντέλο των Black και Leff τυποποιεί τον τρόπο με τον οποίο η παρατηρούμενη απόκριση σχετίζεται με την κατάληψη μέσω ενός όρου αποτελεσματικότητας, ενώ μεταγενέστερες εργασίες αναγνώρισαν ότι οι προσδέτες μπορούν να σταθεροποιούν διακριτές ενεργές διαμορφώσεις, ώστε η αποτελεσματικότητα να μην είναι ένα μόνο μέγεθος αλλά να διαφέρει μεταξύ των πολλαπλών μονοπατιών στα οποία συζεύγνυται ο υποδοχέας.
Clinical relevance
Αυτές οι έννοιες αποτελούν τη βάση για την περιγραφή της δράσης μεγάλων κατηγοριών φαρμάκων — αγωνιστές υποδοχέων, αναστολείς και μερικοί αγωνιστές εμφανίζονται σε ολόκληρη τη φαρμακολογία — και εξηγούν παρατηρήσεις όπως γιατί ένας μερικός αγωνιστής μπορεί να συμπεριφέρεται ως λειτουργικός ανταγωνιστής παρουσία πλήρους αγωνιστή. Το αντικείμενο αποτελεί βιβλιογραφικό υλικό αναφοράς για την κατανόηση της κατάταξης και των μηχανισμών δράσης των φαρμάκων· δεν αποτελεί βάση για ατομικές αποφάσεις συνταγογράφησης ή δοσολογίας.
Evidence & guidelines
Η ορολογία αυτού του αντικειμένου ακολουθεί τις συστάσεις της Επιτροπής Ονοματολογίας Υποδοχέων και Ποσοτικής Φαρμακολογίας της Διεθνούς Ένωσης Βασικής και Κλινικής Φαρμακολογίας (IUPHAR), οι οποίες ορίζουν τον αγωνιστή, τον ανταγωνιστή, την αποτελεσματικότητα και τα σχετικά σύμβολα για συνεπή χρήση σε ολόκληρη τη βιβλιογραφία.
History
Το λεξιλόγιο του αγωνισμού και ανταγωνισμού αναπτύχθηκε στο πλαίσιο της θεωρίας υποδοχέων και των μοντέλων κατάληψης των αρχών του εικοστού αιώνα, οξύνθηκε με τη διάκριση συγγένειας–αποτελεσματικότητας στα μέσα του αιώνα, και τοποθετήθηκε σε σαφές ποσοτικό υπόβαθρο με το λειτουργικό μοντέλο των Black και Leff το 1983. Η ανακάλυψη της συστατικής δραστηριότητας υποδοχέων και του αντίστροφου αγωνισμού, και αργότερα του μεροληπτικού σηματοδοτικού ρόλου των προσδετών, διεύρυναν προοδευτικά το πλαίσιο πέρα από μια απλή δυαδική αντίθεση αγωνιστή–ανταγωνιστή.
Key figures
- James W. Black
- Paul Leff
- Terry Kenakin
- David Colquhoun
- Richard R. Neubig
Related topics
Seminal works
- black-leff-1983
- colquhoun-1998
- neubig-2003
Frequently asked questions
- Ποια είναι η διαφορά μεταξύ συγγένειας (affinity) και αποτελεσματικότητας (efficacy);
- Η συγγένεια περιγράφει πόσο ισχυρά δεσμεύεται ένας προσδέτης στον υποδοχέα του, ενώ η αποτελεσματικότητα περιγράφει τι κάνει ο δεσμευμένος προσδέτης στη δραστηριότητα του υποδοχέα. Δύο φάρμακα μπορεί να δεσμεύονται εξίσου καλά, αλλά να διαφέρουν ως προς την αποτελεσματικότητα, ώστε το ένα να δρα ως αγωνιστής και το άλλο ως ανταγωνιστής.
- Είναι ο ανταγωνιστής το ίδιο με τον αντίστροφο αγωνιστή;
- Όχι. Ένας ουδέτερος ανταγωνιστής δεσμεύεται χωρίς να μεταβάλλει τη δραστηριότητα του υποδοχέα και απλώς αποκλείει τους αγωνιστές, ενώ ένας αντίστροφος αγωνιστής ενεργά μειώνει τη σηματοδότηση του υποδοχέα κάτω από το βασικό της επίπεδο, κάτι που έχει σημασία μόνο όταν ο υποδοχέας έχει συστατική δραστηριότητα.