Προχωρημένα θέματα φαρμακευτικής χημείας
Τα προχωρημένα θέματα φαρμακευτικής χημείας καλύπτουν τα ζητήματα που ανακύπτουν αφότου μια χημική σειρά έχει αποδείξει την επιθυμητή δραστικότητα έναντι του στόχου της και η εργασία στρέφεται στο να κάνει ένα μόριο που μπορεί πραγματικά να γίνει χρήσιμο φάρμακο. Ο τομέας αυτός ομαδοποιεί τα ερωτήματα αναπτυξιμότητας (developability) της βελτιστοποίησης οδηγών (lead optimization): βελτίωση του τρόπου απορρόφησης και παράδοσης μιας ένωσης, του χρόνου επιβίωσής της στο μεταβολισμό, της εκλεκτικότητάς της στο πρωτέωμα, του τρόπου με τον οποίο η δραστικότητά της μπορεί να αποκρυφτεί και να αποκαλυφθεί μέσω προφαρμάκων, καθώς και της προστασίας της εφεύρεσης που προκύπτει.
Definition
Τα προχωρημένα θέματα φαρμακευτικής χημείας είναι το σύνολο των επιστημονικών κλάδων βελτιστοποίησης οδηγών και αναπτυξιμότητας που μετατρέπουν μια βιολογικά δραστική ένωση σε υποψήφιο φάρμακο με αποδεκτή απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμό, εκλεκτικότητα, δυνατότητα παράδοσης και προστατεύσιμη καινοτομία.
Scope
Ο τομέας προσανατολίζει τους αναγνώστες σε πέντε συνδεδεμένα θέματα: σχεδιασμός και ενεργοποίηση προφαρμάκων, προσεγγίσεις διατύπωσης και παράδοσης φαρμάκων, μεταβολική σταθερότητα και βελτιστοποίηση, εκτός στόχου αποτελέσματα και πολυφαρμακολογία, καθώς και στρατηγική ευρεσιτεχνίας και πνευματική ιδιοκτησία. Αντιμετωπίζει αυτά ως αναφορικά-εκπαιδευτικά αντικείμενα εντός της φαρμακευτικής χημείας και των φαρμακευτικών επιστημών· δεν αποτελεί κλινική οδηγία και δεν περιέχει συστάσεις δοσολογίας ή θεραπείας.
Sub-topics
Core questions
- Μόλις μια ένωση είναι ισχυρή, ποιες άλλες ιδιότητες πρέπει να βελτιστοποιηθούν πριν γίνει φάρμακο;
- Πώς ισορροπούν η παράδοση, ο μεταβολισμός και η εκλεκτικότητα έναντι της δυναμικής κατά τη βελτιστοποίηση οδηγών;
- Πώς προστατεύονται τα προκύπτοντα μόρια και οι μέθοδοι ως πνευματική ιδιοκτησία;
Key concepts
- Βελτιστοποίηση οδηγών
- Αναπτυξιμότητα και παρόμοιες με φάρμακα ιδιότητες
- Απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμός, απέκκριση (ADME)
- Στρατηγική προφαρμάκων και βιοενεργοποίησης
- Εκλεκτικότητα και ευθύνη εκτός στόχου
- Φθορά και παραγωγικότητα έρευνας και ανάπτυξης
- Διπλώματα ευρεσιτεχνίας σύνθεσης και μεθόδου
Mechanisms
Η φαρμακευτική χημεία βελτιστοποιεί ταυτόχρονα πολλές ιδιότητες. Μια ισχυρή ένωση τροποποιείται επαναληπτικά ώστε να απορροφάται και να παραδίδεται στον τόπο δράσης της, να επιβιώνει τον πρωτοπαθή και συστηματικό μεταβολισμό αρκετά ώστε να δράσει, και να ενεργοποιεί τον επιδιωκόμενο στόχο της χωρίς υπερβολική δραστικότητα σε άσχετες πρωτεΐνες. Όπου τα φυσικοχημικά όρια εμποδίζουν την παράδοση, ένα προφάρμακο μπορεί να αποκρύψει μια προβληματική ομάδα μέχρι να αποκαλυφθεί in vivo. Καθ' όλη τη διάρκεια, οι επιλογές αλληλεπιδρούν: η βελτίωση της μεταβολικής σταθερότητας ή της διαλυτότητας μπορεί να αλλάξει την εκλεκτικότητα ή την κατοχυρωσιμότητα. Ιστορικά, ένα μεγάλο μέρος της κλινικής φθοράς οφειλόταν σε κακή φαρμακοκινητική και τοξικότητα, γι' αυτό αυτά τα θέματα αναπτυξιμότητας έγιναν κεντρικά στη σύγχρονη ανακάλυψη φαρμάκων.
Clinical relevance
Αυτά τα θέματα εξηγούν γιατί δύο ενώσεις με παρόμοια δυναμική έναντι του στόχου μπορεί να διαφέρουν σημαντικά ως φάρμακα, και υπoστηρίζουν την αξιολόγηση του πώς σχεδιάζονται και χαρακτηρίζονται τα φάρμακα. Αποτελούν υλικό αναφοράς για την κατανόηση της διαδικασίας ανακάλυψης και ανάπτυξης και δεν αποτελούν βάση για ατομικές διαγνωστικές ή θεραπευτικές αποφάσεις.
Evidence & guidelines
Το πλαίσιο εδώ βασίζεται στη βιβλιογραφία ανασκόπησης φαρμακευτικής χημείας και ανακάλυψης φαρμάκων και όχι σε κλινικές κατευθυντήριες γραμμές. Αναλύσεις φθοράς (Kola & Landis, 2004), παραγωγικότητας έρευνας και ανάπτυξης (Paul et al., 2010), και έννοιες ιδιοτήτων παρόμοιων με φάρμακα (Leeson & Springthorpe, 2007) τεκμηριώνουν γιατί δίνεται έμφαση στη βελτιστοποίηση αναπτυξιμότητας· οι καταχωρίσεις ανά θέμα αναφέρουν τις πιο συγκεκριμένες πρωτογενείς πηγές και πηγές ανασκόπησης.
History
Η φαρμακευτική χημεία επικεντρωνόταν επί μακρόν στην αύξηση της δυναμικής, αλλά η συσσώρευση στοιχείων που έδειχναν ότι πολλοί υποψήφιοι αποτύγχαναν στην ανάπτυξη λόγω φαρμακοκινητικών, διατυπωτικών ή λόγων ασφάλειας μετέθεσε την προσοχή στην αναπτυξιμότητα. Έως τη δεκαετία του 2000, αναλύσεις υψηλής φθοράς και στάσιμης παραγωγικότητας αναπλαισίωσαν τη βελτιστοποίηση οδηγών ως πρόβλημα πολλαπλών ιδιοτήτων, και θέματα όπως η βελτιστοποίηση ADME, ο σχεδιασμός προφαρμάκων, η κατάρτιση προφίλ εκλεκτικότητας, και η στρατηγική πνευματικής ιδιοκτησίας έγιναν τυπικά μέρη του κλάδου.
Debates
- Πόσο πρέπει οι κανόνες παρόμοιων με φάρμακα ιδιοτήτων να περιορίζουν τη χημεία;
- Οι κατευθυντήριες γραμμές βασισμένες σε ιδιότητες βοηθούν στην αποφυγή μορίων με κακή αναπτυξιμότητα, αλλά επικριτές υποστηρίζουν ότι τα άκαμπτα κατώφλια μπορεί να αποκλείουν έγκυρους υποψηφίους· η ισορροπία μεταξύ βελτιστοποίησης καθοδηγούμενης από κανόνες και κρίσης κατά περίπτωση παραμένει αμφισβητούμενη.
Key figures
- Jarkko Rautio
- Paul Leeson
- Ismail Kola
- Steven Paul
Related topics
Seminal works
- kola-2004
- leeson-2007
- paul-2010
Frequently asked questions
- Τι κάνει ένα θέμα στη φαρμακευτική χημεία προχωρημένο;
- Αυτά τα θέματα υπερβαίνουν την επίτευξη δυναμικής έναντι στόχου για να αντιμετωπίσουν τις ιδιότητες αναπτυξιμότητας (παράδοση, μεταβολισμός, εκλεκτικότητα, κατοχυρωσιμότητα) που καθορίζουν κατά πόσον μια δραστική ένωση μπορεί να γίνει χρήσιμο, αξιόπιστο φάρμακο.
- Είναι αυτός ο τομέας κλινική οδηγία;
- Όχι. Πρόκειται για εκπαιδευτικό-αναφορικό υλικό σχετικά με τον τρόπο ανακάλυψης και βελτιστοποίησης φαρμάκων, χωρίς συστάσεις δοσολογίας ή θεραπείας.