Αδρενεργικοί αγωνιστές και ανταγωνιστές
Οι αδρενεργικοί αγωνιστές και ανταγωνιστές είναι φάρμακα που δρουν στο αδρενεργικό (συμπαθητικό) σηματοδοτικό σύστημα, είτε μιμούμενα τις κατεχολαμίνες νορεπινεφρίνη και επινεφρίνη στους αδρενοϋποδοχείς (αγωνιστές, συμπαθομιμητικά) είτε αποκλείοντας τη δράση τους (ανταγωνιστές, συμπαθολυτικά). Καθώς οι αδρενοϋποδοχείς ρυθμίζουν την καρδιακή παροχή, τον αγγειακό τόνο, τη βατότητα των βρόγχων και πολλές μεταβολικές αντιδράσεις, η κατηγορία αυτή των φαρμάκων κατέχει κεντρική θέση στην αυτόνομη και καρδιαγγειακή φαρμακολογία.
Definition
Οι αδρενεργικοί αγωνιστές είναι φάρμακα που ενεργοποιούν αδρενοϋποδοχείς αναπαράγοντας ή ενισχύοντας τις συμπαθητικές επιδράσεις, ενώ οι αδρενεργικοί ανταγωνιστές είναι φάρμακα που δεσμεύουν αδρενοϋποδοχείς εμποδίζοντας την ενδογενή ή εξωγενή δράση κατεχολαμινών· οι υποκατηγορίες ορίζονται βάσει εκλεκτικότητας ως προς τον υπότυπο υποδοχέα.
Scope
Η παρούσα ενότητα προσανατολίζει τον αναγνώστη στα φάρμακα που ταξινομούνται βάσει του αδρενοϋποδοχέα με τον οποίο αλληλεπιδρούν (άλφα-1, άλφα-2, βήτα-1, βήτα-2, βήτα-3) και βάσει του αν τον ενεργοποιούν ή τον αποκλείουν. Τα επιμέρους θέματα διαιρούν το πεδίο σε άλφα-αγωνιστές, βήτα-αγωνιστές, άλφα-ανταγωνιστές, βήτα-ανταγωνιστές και παράγοντες μικτής δράσης. Πρόκειται για εκπαιδευτικό χάρτη φαρμακολογικών κατηγοριών· δεν παρέχει οδηγίες δοσολογίας ή εξατομικευμένης θεραπευτικής αντιμετώπισης.
Sub-topics
Key concepts
- Υπότυποι αδρενοϋποδοχέων (άλφα-1, άλφα-2, βήτα-1, βήτα-2, βήτα-3)
- Σύνθεση, απελευθέρωση και επαναπρόσληψη κατεχολαμινών
- Εκλεκτικότητα ως προς υπότυπο υποδοχέα
- Άμεσα έναντι έμμεσα δρώντων αγωνιστών
- Ανταγωνισμός ανταγωνιστών: αναστρέψιμος έναντι μη αναστρέψιμου
- Μερικός αγωνισμός και εγγενής συμπαθομιμητική δραστηριότητα
- Συμπαθομιμητική έναντι συμπαθολυτικής δράσης
Mechanisms
Οι αδρενοϋποδοχείς είναι υποδοχείς συζευγμένοι με G-πρωτεΐνη: οι υποδοχείς άλφα-1 συζεύγνυνται με Gq και αυξάνουν το ενδοκυττάριο ασβέστιο (αγγειοσύσπαση, σύσπαση λείων μυών)· οι υποδοχείς άλφα-2 συζεύγνυνται με Gi και μειώνουν την κυκλική AMP, συμπεριλαμβανομένων προσυναπτικών αυτοϋποδοχέων που αναστέλλουν περαιτέρω απελευθέρωση νορεπινεφρίνης· οι υποδοχείς βήτα συζεύγνυνται με Gs και αυξάνουν την κυκλική AMP (καρδιακή διέγερση μέσω βήτα-1, χαλάρωση λείων μυών μέσω βήτα-2). Οι αγωνιστές δεσμεύουν και ενεργοποιούν αυτούς τους υποδοχείς άμεσα ή δρουν έμμεσα προάγοντας την απελευθέρωση κατεχολαμινών ή αναστέλλοντας την επαναπρόσληψή τους· οι ανταγωνιστές δεσμεύουν χωρίς να ενεργοποιούν, μετατοπίζοντας την καμπύλη συγκέντρωσης-απόκρισης του αγωνιστή. Τα φάρμακα εκλεκτικά ως προς υπότυπο εκμεταλλεύονται τη διαφορετική ιστική κατανομή αυτών των υποδοχέων ώστε να στοχεύουν την επιθυμητή δράση περιορίζοντας τις ανεπιθύμητες ενέργειες.
Clinical relevance
Τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας αποτελούν τον κορμό μεγάλου μέρους της καρδιαγγειακής και αναπνευστικής θεραπευτικής και περιλαμβάνονται στα προπτυχιακά προγράμματα φαρμακολογίας και στα εγχειρίδια συνταγογράφησης. Η κατανόηση ποιον υποδοχέα δεσμεύει ένα φάρμακο εξηγεί, για παράδειγμα, γιατί ένας αγωνιστής βήτα-2 χαλαρώνει τις αεροφόρους οδούς ενώ ένας ανταγωνιστής βήτα-1 επιβραδύνει τον καρδιακό ρυθμό. Η καταχώρηση περιγράφει φαρμακολογικές κατηγορίες και τη φυσιολογική τους βάση για εκπαιδευτική αναφορά και δεν αποτελεί βάση για εξατομικευμένη συνταγογράφηση ή θεραπευτικές αποφάσεις.
Epidemiology
Τα αδρενεργικά φάρμακα κατατάσσονται μεταξύ των ευρύτερα χρησιμοποιούμενων κατηγοριών φαρμάκων παγκοσμίως: οι βήτα-αποκλειστές και οι άλφα-2 αγωνιστές αποτελούν θεμέλιο της καρδιαγγειακής θεραπευτικής, οι αγωνιστές βήτα-2 είναι κεντρικοί στη διαχείριση άσθματος και χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας, και οι άλφα-1 ανταγωνιστές χρησιμοποιούνται στην καλοήθη υπερπλασία προστάτη. Η εκτεταμένη χρήση τους έχει αποδώσει εκτενείς τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες και στοιχεία φαρμακοεπαγρύπνησης.
History
Τα εννοιολογικά θεμέλια τέθηκαν με την πρόταση του Raymond Ahlquist το 1948 για δύο τύπους αδρενοϋποδοχέων, άλφα και βήτα, που διακρίνονται βάσει της σχετικής ισχύος των κατεχολαμινών. Η ανάπτυξη των βήτα-αποκλειστών από τον James Black τη δεκαετία του 1960, για την οποία αργότερα μοιράστηκε Βραβείο Νόμπελ, μετέτρεψε την έννοια σε θεραπευτική πρακτική, και η μεταγενέστερη μοριακή κλωνοποίηση των υποτύπων των αδρενοϋποδοχέων αποσαφήνισε την ταξινόμηση στο πλαίσιο άλφα-1, άλφα-2, βήτα-1, βήτα-2 και βήτα-3 που κωδικοποιείται από τη διεθνή φαρμακολογική ονοματολογία.
Key figures
- Raymond Ahlquist
- Robert Lefkowitz
- James Black
- Paul Insel
- David Bylund
Related topics
Seminal works
- insel-1996
- bylund-1994
- eisenhofer-2004
Frequently asked questions
- Ποια είναι η διαφορά μεταξύ αδρενεργικού αγωνιστή και ανταγωνιστή;
- Ο αγωνιστής δεσμεύει έναν αδρενοϋποδοχέα και τον ενεργοποιεί, αναπαράγοντας συμπαθητικές επιδράσεις (συμπαθομιμητικό), ενώ ο ανταγωνιστής δεσμεύει τον υποδοχέα χωρίς να τον ενεργοποιεί και αποκλείει τη δράση των κατεχολαμινών (συμπαθολυτικό).
- Γιατί τα αδρενεργικά φάρμακα ομαδοποιούνται βάσει υποτύπου υποδοχέα;
- Επειδή οι υπότυποι άλφα και βήτα υποδοχέων κατανέμονται διαφορετικά στους ιστούς, η εκλεκτικότητα ως προς τον υπότυπο επιτρέπει σε ένα φάρμακο να παράγει στοχευμένη δράση — όπως χαλάρωση των αεροφόρων οδών ή επιβράδυνση καρδιακού ρυθμού — περιορίζοντας ανεπιθύμητες ενέργειες αλλού.