Steady-State-Konzentration und Akkumulation

Der Steady State (Fließgleichgewicht) ist der Zustand bei wiederholter oder kontinuierlicher Dosierung, bei dem die Rate des in den Körper eintretenden Arzneimittels der Eliminationsrate entspricht, sodass die Konzentration von einer Dosis zur nächsten um einen konstanten Durchschnitt schwankt. Akkumulation beschreibt die Anreicherung des Arzneimittels, die auftritt, bevor der Steady State erreicht ist, da jede Dosis verabreicht wird, bevor die vorherige vollständig eliminiert wurde.

Definition

Steady State ist der Dosierungszustand, bei dem die durchschnittliche Rate der Arzneimittelzufuhr der durchschnittlichen Eliminationsrate entspricht, wodurch eine stabile Durchschnittskonzentration über ein Dosierungsintervall hinweg erzeugt wird; Akkumulation ist die Zunahme des Arzneimittelgehalts im Körper während wiederholter Dosierung, die auftritt, wenn aufeinanderfolgende Dosen sich überlappen, bevor eine vollständige Elimination erfolgt ist.

Scope

Dieses Thema behandelt, wie sich die Arzneimittelkonzentrationen bei Mehrfachdosierung einem Plateau nähern, die Zeit, die dafür benötigt wird (bestimmt durch die Eliminationshalbwertszeit), den Durchschnitt und die Schwankung der Konzentrationen im Steady State sowie das Akkumulationsverhältnis, das quantifiziert, wie viel Arzneimittel sich anreichert. Es handelt sich um ein quantitatives pharmakokinetisches Konzept, das zu Referenz- und Bildungszwecken dargestellt wird und nicht als Dosierungsanleitung dient.

Core questions

• Wann hört die Konzentration eines wiederholt dosierten Arzneimittels auf zu steigen und erreicht ein Plateau?
• Wie lange dauert es, den Steady State zu erreichen, und was bestimmt diese Zeit?
• Wie stark akkumuliert ein Arzneimittel bei wiederholter Dosierung?
• Was bestimmt die durchschnittliche Konzentration, sobald der Steady State erreicht ist?

Key concepts

• Steady State (Zufuhrrate gleich Eliminationsrate)
• Annäherung an das Plateau (ungefähr vier bis fünf Halbwertszeiten)
• Akkumulationsverhältnis
• Durchschnittliche Steady-State-Konzentration
• Spitzen-Tal-Schwankung
• Abhängigkeit vom Dosierungsintervall im Verhältnis zur Halbwertszeit

Mechanisms

Wenn ein Arzneimittel wiederholt verabreicht wird, trägt jede Dosis zu dem bei, was von früheren Dosen übrig geblieben ist. Da die Elimination bei linearer Kinetik proportional zur vorhandenen Menge ist, entfernt der Körper mehr Arzneimittel, wenn die Gesamtmenge steigt, bis die Elimination über ein Dosierungsintervall die Dosis gerade ausgleicht; an diesem Punkt wiederholt sich das Konzentrations-Zeit-Profil und das System befindet sich im Steady State. Die Zeit bis zum Erreichen des Steady State hängt nur von der Eliminationshalbwertszeit ab – etwa 87,5 Prozent des Plateaus werden in drei Halbwertszeiten und ungefähr 97 Prozent in fünf erreicht – und ist unabhängig von der Dosis oder dem Dosierungsintervall. Die durchschnittliche Steady-State-Konzentration wird durch die Dosierungsrate und die Clearance bestimmt, während der Grad der Schwankung zwischen Spitzen- und Talspiegel sowie das Akkumulationsverhältnis davon abhängen, wie kurz das Dosierungsintervall im Verhältnis zur Halbwertszeit ist. Wenn das Intervall im Vergleich zur Halbwertszeit lang ist, tritt wenig Akkumulation auf; wenn es kurz ist, akkumuliert das Arzneimittel erheblich.

Clinical relevance

Die Annäherung an den Steady State und das Ausmaß der Akkumulation erklären, warum die volle Wirkung eines wiederholt dosierten Arzneimittels einige Zeit in Anspruch nehmen kann und warum sich der Arzneimittelgehalt unter bestimmten Regimen anreichert. Diese Konzepte sind zentral für die Interpretation von Konzentrationsmessungen während einer laufenden Therapie. Der Eintrag beschreibt die zugrunde liegende Kinetik zu Referenzzwecken und gibt keine Dosierungsempfehlungen oder individuelle Ratschläge.

Evidence & guidelines

Die hier beschriebenen Beziehungen sind pharmakokinetische Standardergebnisse, die in Referenzwerken wie Gibaldi und Perrier sowie Rowland und Tozer dargestellt und historisch von Wagner eingeordnet werden. Sie sind grundlegendes Lehrmaterial und keine klinischen Leitlinien.

History

Die Mathematik der Akkumulation hin zu einem Plateau bei wiederholter Dosierung wurde im Rahmen der Konsolidierung der Kompartiment-Pharmakokinetik im zwanzigsten Jahrhundert etabliert, in Wagners Geschichte des Fachgebiets zusammengefasst und in Standardmonographien kodifiziert.

Key figures

• John G. Wagner
• Milo Gibaldi
• Malcolm Rowland
• Thomas N. Tozer

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• wagner-1981

Frequently asked questions

Wie lange dauert es, den Steady State zu erreichen?

Ungefähr vier bis fünf Eliminationshalbwertszeiten, zu welchem Zeitpunkt die Konzentration innerhalb weniger Prozent ihres Plateaus liegt; diese Zeit hängt von der Halbwertszeit ab und nicht von der Dosisgröße oder dem Dosierungsintervall.

Was ist das Akkumulationsverhältnis?

Es ist der Faktor, um den die Arzneimittelkonzentration im Steady State die nach einer Einzeldosis übersteigt; es ist größer, wenn das Dosierungsintervall im Verhältnis zur Halbwertszeit des Arzneimittels kurz ist, und nahe eins, wenn das Intervall lang ist.