Andere inotrope Substanzen

Jenseits der Katecholamine, Phosphodiesterase-Inhibitoren und Herzglykoside existiert eine Gruppe inotroper Substanzen, die über neuere oder hybride Mechanismen wirken – hauptsächlich Kalziumsensibilisatoren wie Levosimendan, die die Kontraktilität erhöhen, indem sie die kontraktilen Proteine empfindlicher gegenüber Kalzium machen, anstatt das Kalzium selbst zu erhöhen. Sie wurden entwickelt, um Inotropie zu erzielen und gleichzeitig die Kalziumüberlastungsrisiken älterer Klassen zu vermeiden.

Definition

Andere inotrope Substanzen sind kardiotonische Medikamente, die die myokardiale Kontraktilität durch Mechanismen erhöhen, die sich von der adrenergen Stimulation, der Phosphodiesterase-Hemmung oder der Natrium-Kalium-ATPase-Hemmung unterscheiden; die Hauptbeispiele sind Kalziumsensibilisatoren, die die Kalziumempfindlichkeit der kontraktilen Proteine verstärken.

Scope

Dieses Thema behandelt positive Inotropika, die nicht in die drei Hauptklassen passen, mit Schwerpunkt auf Kalziumsensibilisatoren (insbesondere Levosimendan) und einem Hinweis auf neu entstehende Mechanismen. Es ordnet sie mechanistisch danach ein, wie sie den kontraktilen Apparat und das intrazelluläre Kalzium beeinflussen. Es handelt sich um einen pharmakologischen Referenzeintrag und enthält keine Dosierungs- oder individualisierte Behandlungsanleitung.

Core questions

• Wie erhöht die Sensibilisierung der kontraktilen Proteine gegenüber Kalzium die Kontraktilität, ohne die intrazelluläre Kalziumlast zu erhöhen?
• Welchen theoretischen Vorteil bietet ein kalziumsparender Mechanismus gegenüber zyklisch-AMP-abhängigen Inotropika?
• Entgehen Substanzen mit neuartigen Mechanismen den Überlebensbeschränkungen, die bei älteren positiven Inotropika beobachtet wurden?

Key concepts

• Kalziumsensibilisierung von Troponin C
• Inotropie ohne erhöhtes intrazelluläres Kalzium
• Levosimendan und seine zusätzliche vasodilatatorische (KATP-Kanal-)Wirkung
• Kalziumsparendes Prinzip und reduzierte Sauerstoffbedarfs-Belastung
• Unterscheidung von zyklisch-AMP-abhängigen Inotropika
• Neu entstehende direkt auf Myosin abzielende Mechanismen

Mechanisms

Kalziumsensibilisatoren erhöhen die Affinität des regulatorischen Proteins Troponin C zu Kalzium, sodass die kontraktilen Filamente bei einer gegebenen intrazellulären Kalziumkonzentration mehr Kraft erzeugen. Da die Kontraktilität ohne Erhöhung des Kalziums gesteigert wird, soll dieser Mechanismus den erhöhten Sauerstoffbedarf und die arrhythmogene Kalziumüberladung vermeiden, die Katecholamine und Phosphodiesterase-Inhibitoren kennzeichnen. Levosimendan, das am besten untersuchte Beispiel, kombiniert Kalziumsensibilisierung mit der Öffnung ATP-sensitiver Kaliumkanäle in der vaskulären glatten Muskulatur, was einen vasodilatatorischen Effekt hinzufügt; es besitzt auch eine Phosphodiesterase-hemmende Aktivität bei höheren Konzentrationen, sodass sein Profil teilweise gemischt ist. Die breitere Kategorie umfasst auch neuere experimentelle Ansätze, die die kardialen kontraktilen Proteine direkter ansprechen, was einen fortgesetzten Versuch widerspiegelt, Inotropie von der Kalziumbeladung zu trennen.

Clinical relevance

Diese Substanzen werden hauptsächlich als Alternativen zu den älteren Inotropika bei akuter dekompensierter Herzinsuffizienz untersucht, und ihre Studien werden herangezogen, wenn abgewogen wird, ob ein neuartiger Mechanismus das Nutzen-Risiko-Verhältnis verändert. Dieser Eintrag beschreibt den Mechanismus und die Struktur der Evidenz und ist keine Grundlage für individuelle Behandlungsentscheidungen; er enthält keine Dosierungsinformationen.

Evidence & guidelines

Die SURVIVE-Studie (Mebazaa und Kollegen, 2007) verglich Levosimendan mit Dobutamin bei akuter dekompensierter Herzinsuffizienz und zeigte keinen Überlebensvorteil für Levosimendan, was die Erwartungen dämpfte, dass ein kalziumsparender Mechanismus die Überlebensgrenzen der Inotropie überwinden würde. Die ESC-Leitlinien zur Herzinsuffizienz von 2021 räumen Inotropika, einschließlich Kalziumsensibilisatoren, dementsprechend eine begrenzte Rolle ein. Diese Quellen werden nur zur Orientierung zitiert.

History

Das Interesse an Kalziumsensibilisatoren wuchs in den 1980er und 1990er Jahren aus der Erkenntnis, dass zyklisch-AMP-abhängige Inotropika die Hämodynamik verbesserten, aber das Überleben verschlechterten, was die Suche nach Substanzen auslöste, die die Kontraktion stärken, ohne das intrazelluläre Kalzium zu erhöhen. Levosimendan entstand aus diesem Programm und wurde in den 2000er Jahren in großen Studien getestet; sein neutrales Überlebensergebnis in SURVIVE, zusammen mit der breiteren Inotropika-Erfahrung, hielt das Feld auf Mechanismen ausgerichtet, die den kontraktilen Nutzen endlich vom Schaden entkoppeln könnten, einschließlich neuerer direkt auf Myosin abzielender Substanzen.

Debates

Entgeht die Kalziumsensibilisierung den Überlebensbeschränkungen älterer Inotropika?

Das kalziumsparende Prinzip sagte ein besseres Sicherheitsprofil voraus, aber die wichtigste randomisierte Studie zu Levosimendan zeigte keinen Überlebensvorteil gegenüber Dobutamin, sodass die Frage, ob der Mechanismus einen klinischen Vorteil bietet, ungeklärt bleibt und hier nur als Frage der Evidenzbewertung behandelt wird.

Seminal works

• mebazaa-2007

Frequently asked questions

Was ist ein Kalziumsensibilisator?

Ein Kalziumsensibilisator ist ein Inotropikum, das die Kontraktionskraft des Herzens erhöht, indem es die kontraktilen Proteine (über Troponin C) empfindlicher gegenüber Kalzium macht, anstatt die Kalziummenge in der Zelle zu erhöhen. Levosimendan ist das Hauptbeispiel.

Warum Inotropika entwickeln, die das intrazelluläre Kalzium nicht erhöhen?

Ältere Inotropika, die Kalzium oder zyklisches AMP erhöhen, steigern auch den myokardialen Sauerstoffbedarf und das Arrhythmierisiko, was ihren Nutzen aufhebt. Kalziumsparende Mechanismen wurden entwickelt, um die Kontraktion zu stärken und gleichzeitig diese Kalziumüberlastungs-Nachteile zu vermeiden, obwohl Studien noch keinen klaren Überlebensvorteil bestätigt haben.