Nebennierenrindenhormonsynthese und Zonenfunktion

Die Nebennierenrinde wandelt Cholesterin durch eine geordnete Reihe enzymatischer Reaktionen in Steroidhormone um. Ihre drei histologischen Zonen exprimieren unterschiedliche Kombinationen steroidogener Enzyme, sodass jede Zone eine charakteristische Hormonklasse bildet: Mineralokortikoide in der äußeren Zone, Glukokortikoide in der mittleren Zone und Androgene in der inneren Zone.

Definition

Die Nebennierenrindenhormonsynthese ist die enzymatische Umwandlung von Cholesterin in Mineralokortikoide, Glukokortikoide und Nebennierenrindenandrogene durch die Rinde, wobei jede ihrer drei Zonen (Zona glomerulosa, Zona fasciculata, Zona reticularis) eine bestimmte Steroidklasse entsprechend den von ihr exprimierten Enzymen produziert.

Scope

Dieses Thema behandelt die Biochemie der kortikalen Steroidogenese und das Prinzip der funktionellen Zonierung. Es befasst sich mit dem Cholesterinsubstrat, dem geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Seitenkettenspaltung, den Cytochrom-P450- und Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Enzymen und wie die zonenspezifische Enzymexpression den Weg zu Aldosteron, Cortisol oder DHEA lenkt. Die Regulation von Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden sowie die Medulla werden in verwandten Themen behandelt.

Core questions

• Wie gelangt Cholesterin in den steroidogenen Stoffwechselweg, und was macht die Seitenkettenspaltung zum geschwindigkeitsbestimmenden Schritt?
• Welche Enzyme werden in jeder kortikalen Zone exprimiert, und wie bestimmt dies das produzierte Hormon?
• Warum produziert die Zona glomerulosa Aldosteron und nicht Cortisol, obwohl sie den größten Teil des Stoffwechselwegs teilt?

Key concepts

• Cholesterin als Steroidvorläufer
• StAR-Protein und Cholesterinimport
• CYP11A1 (Cholesterin-Seitenkettenspaltung)
• Funktionelle Zonierung
• Zona glomerulosa, fasciculata, reticularis
• CYP11B1 (11-beta-Hydroxylase) versus CYP11B2 (Aldosteronsynthase)
• CYP17A1 und der Cortisol-/Androgenzweig
• Pregnenolon- und Progesteron-Zwischenprodukte

Mechanisms

Die Steroidogenese beginnt mit dem regulierten Import von Cholesterin in das Mitochondrium, erleichtert durch das steroidogene akute Regulationsprotein (StAR); dort wandelt das Seitenkettenspaltungs-Enzym CYP11A1 Cholesterin in Pregnenolon um, den obligaten und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt, der allen kortikalen Zonen gemeinsam ist. Von Pregnenolon hängt der eingeschlagene Weg davon ab, welche Enzyme eine Zone exprimiert. Die Zona glomerulosa besitzt kein CYP17A1 und exprimiert einzigartig die Aldosteronsynthase (CYP11B2), wodurch Steroide in Richtung Aldosteron kanalisiert werden. Die Zona fasciculata exprimiert CYP17A1 mit 17-alpha-Hydroxylase-Aktivität und CYP11B1, wodurch Cortisol produziert wird. Die Zona reticularis exprimiert CYP17A1 mit starker 17,20-Lyase-Aktivität, was die Androgene DHEA und DHEA-Sulfat begünstigt. Diese zonenspezifische Enzymverteilung ist die molekulare Grundlage der funktionellen Zonierung.

Clinical relevance

Defekte in spezifischen steroidogenen Enzymen führen zu erkennbaren Mustern von Hormonüberschuss und -mangel, wobei die angeborenen Nebennierenhyperplasien das klassische Beispiel sind, bei dem eine Blockade in einem Schritt Vorläufer umleitet und die Glukokortikoid-, Mineralokortikoid- und Androgenproduktion verändert. Die Kenntnis des Stoffwechselwegs erklärt, warum diese Muster auftreten. Dieser Eintrag beschreibt die normale und gestörte Biochemie als Referenz und ist keine Grundlage für die Diagnose oder Behandlung einer Einzelperson.

Evidence & guidelines

Der Stoffwechselweg und seine Enzymologie sind in umfassenden Übersichten (Miller & Auchus, 2011; Payne & Hales, 2004) und Standardlehrbüchern der Endokrinologie und Physiologie gut etabliert und konsolidiert. Es besteht ein breiter Konsens über die enzymatischen Schritte und die Zonierung; dieses Thema berichtet über etablierte Physiologie und nicht über umstrittene Ergebnisse.

History

Die kortikalen Steroide wurden in den 1930er und 1940er Jahren isoliert und ihre Strukturen bestimmt, eine Arbeit, für die Kendall, Reichstein und Hench einen Nobelpreis teilten. Die Enzymologie wurde im späteren 20. Jahrhundert geklärt, als einzelne Cytochrom-P450-Enzyme gereinigt und kloniert wurden, und die Entdeckung des StAR-Proteins in den 1990er Jahren erklärte den regulierten, geschwindigkeitsbestimmenden Import von Cholesterin, der den Stoffwechselweg einleitet.

Key figures

• Walter Miller
• Richard Auchus
• Edward Kendall
• Tadeusz Reichstein

Seminal works

• miller-2011
• payne-2004

Frequently asked questions

Was ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt in der Nebennierenrinden-Steroidogenese?

Die Lieferung von Cholesterin in das Mitochondrium, vermittelt durch das StAR-Protein, gefolgt von seiner Umwandlung in Pregnenolon durch das Seitenkettenspaltungs-Enzym CYP11A1. Dies ist der obligate Schritt, der allen drei kortikalen Zonen gemeinsam ist.

Warum produziert nur die Zona glomerulosa Aldosteron?

Weil die Glomerulosa einzigartig die Aldosteronsynthase (CYP11B2) exprimiert und kein CYP17A1 besitzt; das Fehlen der 17-alpha-Hydroxylierung verhindert die Cortisolsynthese und kanalisiert den Stoffwechselweg in Richtung Aldosteron.