Leverens lægemiddelmetabolisme og Cytochrom P450

Leveren er det primære sted, hvor lægemidler og andre fremmede forbindelser omdannes kemisk til udskillelse. Denne biotransformation inddeles konventionelt i Fase I-reaktioner – domineret af cytochrom P450 (CYP) superfamilien – og Fase II-konjugeringsreaktioner. Forskelle i CYP-aktivitet, hvad enten de er genetiske, inducerede eller hæmmede, er en væsentlig kilde til den variation, der ses i, hvordan individer reagerer på det samme lægemiddel.

Definition

Leverens lægemiddelmetabolisme er den enzymatiske biotransformation af lægemidler og xenobiotika af leveren, primært gennem cytochrom P450-katalyserede Fase I-reaktioner og efterfølgende Fase II-konjugering, hvor lipofile forbindelser omdannes til mere vandopløselige former for udskillelse.

Scope

Artiklen dækker to-fase-skemaet for biotransformation, rollen af cytochrom P450-enzymerne (især CYP3A4 og andre store isoformer), first-pass-metabolisme og kilderne til interindividuel variation – farmakogenetisk polymorfisme, enzyminduktion og -hæmning samt lægemiddel-lægemiddel-interaktioner. Det er en referencebeskrivelse af lægemiddelmetaboliserende fysiologi og giver ikke vejledning om dosering eller ordination.

Core questions

• Hvad adskiller Fase I fra Fase II biotransformation?
• Hvilke cytochrom P450-isoformer håndterer det meste af lægemiddelmetabolismen?
• Hvordan producerer enzyminduktion og -hæmning lægemiddel-lægemiddel-interaktioner?
• Hvorfor forårsager genetiske polymorfier i CYP-enzymer variabel lægemiddelrespons?

Key concepts

• Fase I (oxidation, reduktion, hydrolyse)
• Fase II (konjugering: glukuronidering, sulfatering, acetylering)
• Cytochrom P450 superfamilien
• CYP3A4 og andre store isoformer
• First-pass (præsystemisk) metabolisme
• Enzyminduktion og -hæmning
• Farmakogenetisk polymorfisme
• Lægemiddel-lægemiddel-interaktioner

Mechanisms

Lipofile lægemidler gøres først mere reaktive ved Fase I-reaktioner – primært oxidation katalyseret af membranbundne cytochrom P450-enzymer i leverens endoplasmatiske retikulum – og konjugeres derefter i Fase II til meget vandopløselige grupper for galde- eller renal udskillelse (Wilkinson, 2005). Et lille antal CYP-isoformer, hvoraf CYP3A4 metaboliserer den største andel af klinisk anvendte lægemidler, står for det meste af den oxidative metabolisme (Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004). Fordi oralt absorberede lægemidler passerer gennem tarmvæggen og leveren, før de når den systemiske cirkulation, kan first-pass-metabolisme væsentligt reducere den brøkdel af en oral dosis, der bliver systemisk tilgængelig. CYP-aktivitet varierer mellem mennesker gennem nedarvede polymorfier og moduleres af andre lægemidler og fødevarer, der inducerer eller hæmmer specifikke enzymer, hvilket er den mekanistiske basis for mange lægemiddel-lægemiddel-interaktioner og for farmakogenetiske forskelle i respons (Evans & Relling, 1999).

Clinical relevance

Variation i leverens lægemiddelmetabolisme hjælper med at forklare, hvorfor standard lægemiddeldoser varierer mellem individer, og hvorfor visse kombinationer af lægemidler interagerer. Forståelse af, hvilke enzymer der metaboliserer et lægemiddel, understøtter farmakogenomik og interaktionsforudsigelse. Denne artikel beskriver den underliggende fysiologi og er ikke en kilde til doseringsanbefalinger eller individualiseret ordinationsrådgivning.

Evidence & guidelines

Biokemien og de kliniske implikationer af leverens lægemiddelmetabolisme beskrives i standard farmakologiske oversigter (Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999), med CYP-nomenklatur standardiseret af Nelson og kolleger (2004) og det farmakogenomiske rammeværk artikuleret af Evans og Relling (1999).

History

Cytochrom P450-pigmentet blev identificeret i slutningen af 1950'erne og 1960'erne og blev gradvist opløst i en stor gen-superfamilie, med en standardiseret nomenklatur konsolideret af Nelson og kolleger (2004). Anerkendelsen af, at polymorfier i disse enzymer ligger til grund for variabel lægemiddelrespons, gav anledning til feltet farmakogenetik og senere farmakogenomik (Evans & Relling, 1999).

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

Hvad er forskellen mellem Fase I og Fase II metabolisme?

Fase I-reaktioner (primært cytochrom P450-katalyseret oxidation) introducerer eller eksponerer en reaktiv kemisk gruppe, mens Fase II-reaktioner tilknytter et vandopløseligt molekyle (såsom glukronsyre eller sulfat), så forbindelsen kan udskilles.

Hvorfor påvirker det samme lægemiddel mennesker forskelligt?

Arvelige forskelle i lægemiddelmetaboliserende enzymer, plus induktion eller hæmning af disse enzymer af andre lægemidler og fødevarer, ændrer hastigheden, hvormed et lægemiddel udskilles, hvilket resulterer i forskellige blodniveauer fra samme dosis.