Ændret farmakokinetik ved sygdom (nyre- og leversygdom)

Nyre- og leversvigt er de to organsvigt, der mest forudsigeligt ændrer et lægemiddels farmakokinetik. Da nyren og leveren er kroppens vigtigste eliminationsveje for lægemidler og deres metabolitter, reducerer nedsat nyre- eller leverfunktion clearance, forlænger halveringstiden og kan øge lægemiddeleksponeringen – og organsvigt ændrer også fordeling og metabolisme via sekundære virkninger på proteinbinding, væskebalance og blodgennemstrømning.

Definition

Ændret farmakokinetik ved sygdom refererer til de systematiske ændringer i et lægemiddels absorption, fordeling, metabolisme og elimination forårsaget af organdysfunktion – primært nyre- og leversvigt – som reducerer clearance og modificerer lægemiddeleksponeringen sammenlignet med personer med normal organfunktion.

Scope

Dette emne dækker, hvordan nedsat nyre- og leverfunktion ændrer absorption, fordeling, metabolisme og elimination af lægemidler: reduceret renal clearance af lægemidler og aktive metabolitter; reduceret hepatisk metabolisme og ændret first-pass-ekstraktion; samt de indirekte virkninger af organsygdom på plasmaproteinbinding, fordelingsvolumen og udtryk for transportere og enzymer. Det er et mekanistisk referenceopslag og giver ikke doseringsregler.

Core questions

• Hvordan ændrer reduceret nyrefunktion clearance af renalt eliminerede lægemidler og metabolitter?
• Hvordan ændrer leversvigt lægemiddelmetabolisme og first-pass-ekstraktion?
• Hvordan ændrer organsygdomme proteinbinding og fordelingsvolumen?
• Hvorfor er virkningen af organsvigt større for visse lægemidler end for andre?

Key concepts

• Renal clearance og glomerulær filtration
• Hepatisk clearance og ekstraktionsforhold
• First-pass-metabolisme
• Ophobning af aktive og toksiske metabolitter
• Ændringer i plasmaproteinbinding
• Forskydninger i fordelingsvolumen
• Forlænget halveringstid

Mechanisms

Nyren udskiller mange lægemidler og vandopløselige metabolitter via glomerulær filtration og tubulær transport, så en reduceret glomerulær filtrationshastighed sænker renal clearance og kan medføre ophobning af aktive eller toksiske metabolitter (Hartmann et al., 2010). Leveren udskiller lægemidler via metabolisme og galdeekskretionen; leversvigt reducerer kapaciteten af metaboliserende enzymer og ændrer – ved at sænke portalblodgennemstrømningen og forstyrre den sinusoidale arkitektur – first-pass-ekstraktionen, så oral biotilgængelighed af høj-ekstraktions-lægemidler kan stige (Verbeeck, 2008). Begge sygdomme ændrer også plasmaproteinkoncentrationer og -binding, forskyver væskebalancen og fordelingsvolumenet og kan modulere ekspressionen af metaboliserende enzymer og transportere, så eksponeringen afspejler en kombination af reduceret clearance og ændret fordeling (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

Nyre- og leversvigt er blandt de hyppigste årsager til, at lægemiddeleksponeringen afviger fra den typiske voksnes, og de er centrale for evidensvurdering og for myndighedernes krav om studier i populationer med organsvigt. Dette opslag forklarer de farmakokinetiske ændringer til reference og uddannelse; det beskriver mekanismer og er ikke et grundlag for dosering eller individuelle behandlingsmæssige beslutninger.

Evidence & guidelines

Forståelsen her bygger på klinisk-farmakologiske gennemgange af lægemiddelfordeling ved organsvigt. Regulatoriske myndigheder kræver og vejleder om dedikerede farmakokinetiske studier i nyre- og leversvigt under lægemiddeludvikling, som karakteriserer, hvordan organsvigt forskyder eksponeringen for et givet lægemiddel.

History

Fra 1970'erne og frem fastslog klinisk farmakologi, at organsvigt systematisk ændrer håndteringen af lægemidler, idet hepatisk first-pass-metabolisme ved leversygdom og renal elimination ved nyresvigt dokumenteredes som de ledende mekanismer. Dette arbejde danner grundlag for den moderne forventning om, at lægemidler karakteriseres ved nyre- og leversvigt.

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Hvorfor øger nyre- eller leversvigt lægemiddeleksponeringen?

Disse organer er de vigtigste veje for elimination af lægemidler; når deres funktion aftager, falder clearance og halveringstiden forlænges, så en given dosis giver højere og mere langvarige lægemiddelkoncentrationer.

Påvirker organsvigt alle lægemidler lige meget?

Nej. Virkningen er størst for lægemidler, der i høj grad er afhængige af det svigtende organ til elimination, og mindre for lægemidler, der primært renses af det andet organ eller via veje, som sygdommen ikke påvirker.