Absorption, distribution og biotilgængelighed

Absorption er den proces, hvorved et lægemiddel bevæger sig fra sit administrationssted over i den systemiske cirkulation; distribution er dets efterfølgende fordeling mellem blod og væv; og biotilgængelighed er den andel af en administreret dosis, der når cirkulationen i uændret form. Tilsammen bestemmer disse processer, hvor meget lægemiddel der bliver tilgængeligt til at virke, og hvordan det spredes i kroppen.

Definition

Absorption er overførslen af et lægemiddel fra dets administrationssted til den systemiske cirkulation; distribution er den reversible bevægelse af et lægemiddel mellem cirkulationen og vævene; og biotilgængelighed er den andel (F) af en administreret dosis, der når den systemiske cirkulation i uændret form.

Scope

Dette emne dækker de to første trin i lægemiddeldispositionen — at føre lægemidlet ind i blodet og sprede det gennem kroppen — samt parameteren biotilgængelighed, der kvantificerer fuldstændigheden af absorptionen. Det omhandler oral absorption, first-pass-effekten, faktorer der styrer vævsdistribution og proteinbinding, samt det biofarmaceutiske klassifikationssystem. Det er konceptuelt og uddannelsesmæssigt og giver ingen doseringsvejledning.

Core questions

• Hvilken andel af en oral dosis overlever absorption og first-pass-metabolisme og når den systemiske cirkulation?
• Hvilke fysikokemiske og fysiologiske faktorer begrænser absorptionshastighed og -omfang?
• Hvordan former plasmaproteinbinding og vævsaffinitet et lægemiddels distribution?
• Hvordan måles absolut biotilgængelighed i forhold til en intravenøs reference?

Key concepts

• Biotilgængelighed (F)
• First-pass (præsystemisk) metabolisme
• Biofarmaceutisk klassifikationssystem (BCS)
• Opløsning og opløselighed
• Membranpermeabilitet
• Plasmaproteinbinding
• Vævpartitionering
• Absolut versus relativ biotilgængelighed

Mechanisms

For et oralt administreret lægemiddel kræver absorption opløsning i gastrointestinale væsker og permeation over det intestinale epitel; det biofarmaceutiske klassifikationssystem organiserer lægemidler efter deres opløselighed og permeabilitet for at forudsige absorptionsadfærd (Amidon et al., 1995). Lægemiddel, der absorberes fra tarmen, passerer portakredsløbet og leveren, inden det når det systemiske blod, hvorfor præsystemisk (first-pass) metabolisme kan reducere den fraktion, der bliver tilgængelig. Biotilgængelighed kvantificeres ved at sammenligne systemisk eksponering efter ekstravaskulær administration med den efter en intravenøs dosis, for hvilken tilgængelighed pr. definition er fuldstændig (Toutain & Bousquet-Mélou, 2004). Når lægemidlet befinder sig i cirkulationen, distribuerer det i overensstemmelse med sin binding til plasmaproteiner og sin affinitet for væv, som tilsammen styrer, i hvilken udstrækning det forlader plasmaet.

Clinical relevance

Biotilgængelighed og distribution forklarer, hvorfor den samme dosis ad forskellige administrationsveje giver forskellige eksponeringer, og hvorfor visse lægemidler kræver formuleringstrategier for at absorberes pålideligt. Dette opslag beskriver disse principper som baggrund for evidensvurdering og formuleringsforskning; det er ikke et grundlag for valg af administrationsvej eller dosis til den individuelle patient.

Evidence & guidelines

Regulatorisk bioekvivalensvurdering hviler på biotilgængeligheds­sammenligninger, og det biofarmaceutiske klassifikationssystem (Amidon et al., 1995) informerer biowaiver-rammer, der anvendes af lægemiddelmyndigheder. Måleparametrene og definitionen af absolut og relativ biotilgængelighed er kodificeret i standard farmakokinetiske lærebøger (Rowland & Tozer, 2011) og reviewartikler (Toutain & Bousquet-Mélou, 2004).

History

Den kvantitative behandling af absorption modnedes sideløbende med den bredere farmakokinetiske ramme i 1970'erne, men et afgørende fremskridt kom i 1995 med det biofarmaceutiske klassifikationssystem, som forbandt in vitro-opløsning og in vivo-absorption af oralt administrerede lægemidler via opløselighed og permeabilitet og omformede måden, absorption forudsiges og reguleres på (Amidon et al., 1995).

Key figures

• Gordon L. Amidon
• Hans Lennernäs
• Malcolm Rowland
• Pierre-Louis Toutain

Seminal works

• amidon-1995
• toutain-bioavail-2004

Frequently asked questions

Hvorfor kan et oralt lægemiddel have lav biotilgængelighed, selv om det absorberes godt?

Lægemiddel, der absorberes fra tarmen, passerer leveren, inden det når den systemiske cirkulation, hvor det kan metaboliseres i vid udstrækning. Denne first-pass-effekt kan skærpe reducere den systemisk tilgængelige fraktion markant, selv når den intestinale absorption er god.

Hvad beskriver det biofarmaceutiske klassifikationssystem?

Det klassificerer oralt administrerede lægemidler efter deres vandige opløselighed og intestinale permeabilitet i fire klasser og giver derved en ramme til at forudse, hvordan opløsning og permeabilitet begrænser absorptionen.