Terapeutický index a bezpečnostní rezerva

Terapeutický index je kvantitativním vyjádřením bezpečnosti léčiva: je to poměr mezi expozicí, která vyvolává toxicitu, a expozicí, která vyvolává požadovaný účinek. Velký index znamená široké oddělení mezi prospěšnými a škodlivými dávkami; úzký index znamená, že se obojí nachází blízko sebe. Úzce související bezpečnostní rezerva zpřesňuje srovnání tím, že kontrastuje dávku, která je sotva toxická, s dávkou, která je téměř maximálně účinná.

Definition

Terapeutický index je poměr dávky (nebo expozice) vyvolávající toxicitu u definovaného podílu populace k dávce vyvolávající terapeutický účinek u stejného podílu — klasicky TD50/ED50 (nebo v preklinickém výzkumu LD50/ED50). Bezpečnostní rezerva je příbuzný poměr, který porovnává minimálně toxickou dávku s téměř maximálně účinnou.

Scope

Tato sekce definuje terapeutický index a bezpečnostní rezervu, vysvětluje, jak jsou odvozeny z dat dávka-odpověď a kvantálních dat dávka-odpověď (ED50, TD50, LD50) a diskutuje, co znamená, když je léčivo klasifikováno jako 'úzký terapeutický index'. Jedná se o referenční a vzdělávací záznam; neposkytuje dávkování, monitorovací plány ani individuální léčebná doporučení.

Core questions

• Jak se vypočítá terapeutický index z kvantálních křivek dávka-odpověď?
• Jaký je rozdíl mezi terapeutickým indexem a bezpečnostní rezervou?
• Proč populační poměr nezaručuje bezpečnost u žádného jednotlivce?
• Co činí léčivo 'úzkým terapeutickým indexem' a proč tato klasifikace ovlivňuje způsob jeho zkoumání?

Key concepts

• Kvantální křivka dávka-odpověď
• Střední účinná dávka (ED50)
• Střední toxická dávka (TD50)
• Střední letální dávka (LD50)
• Terapeutický index (TD50/ED50)
• Bezpečnostní rezerva
• Terapeutické okno
• Léčivo s úzkým terapeutickým indexem

Mechanisms

Terapeutický index je postaven na kvantálních datech dávka-odpověď, kde se proporce populace vykazující definovanou odpověď typu vše-nebo-nic graficky znázorňuje proti dávce. Dávka vyvolávající požadovaný účinek u poloviny populace (ED50) se porovnává s dávkou vyvolávající toxicitu (TD50) nebo, u zvířecích studií, letalitu (LD50) u poloviny populace; jejich poměr je terapeutický index. Protože se jedná o mediánové hodnoty, index shrnuje oddělení obou křivek, ale neříká nic o jejich překrytí na extrémech. Bezpečnostní rezerva se tímto zabývá porovnáním dávek na protilehlých koncích — například dávky toxické pro malou část populace proti dávce účinné pro velkou část — což poskytuje přísnější obraz o tom, jak blízko jsou přínos a škoda skutečně.

Clinical relevance

Zda má léčivo široký nebo úzký terapeutický index, je součástí toho, jak je chápáno jeho riziko a jak pozorně je jeho použití studováno a regulováno; látky s úzkým indexem přitahují zvláštní pozornost při hodnocení důkazů. Tato sekce vysvětluje koncept pro referenci a neposkytuje doporučení ohledně dávkování nebo monitorování.

Evidence & guidelines

Konstrukce a interpretace terapeutického indexu ve vývoji léčiv byla přezkoumána ve farmakologické literatuře a rámec kvantálních dat dávka-odpověď (ED50, TD50, LD50) je standardním materiálem ve farmakologických učebnicích, jako jsou Rang and Dale's Pharmacology a Goodman & Gilman's. Tyto reference jsou popisné a vzdělávací, nikoli preskriptivní klinické pokyny.

History

Myšlenka terapeutického indexu vyvstala z úsilí počátku dvacátého století, spojeného s Paulem Ehrlichrem, kvantifikovat vztah mezi kurativní a toxickou dávkou léčiva jako 'chemoterapeutický index'. S rozvojem analýzy kvantálních dat dávka-odpověď se poměr TD50/ED50 (nebo LD50/ED50 u zvířat) stal standardním vyjádřením a bezpečnostní rezerva byla zavedena k zachycení překrytí křivek, které index založený na mediánech opomíjí.

Debates

Je jediný indexový údaj adekvátním shrnutím bezpečnosti?

Protože terapeutický index porovnává mediány, může maskovat nebezpečné překrytí mezi účinnými a toxickými dávkami na koncích křivek; bezpečnostní rezerva a zohlednění variability populace jsou potřebné k jeho zodpovědné interpretaci, proto příznivý index sám o sobě není zárukou bezpečnosti.

Key figures

• Paul Ehrlich

Seminal works

• muller-milton-2012
• goodman-gilman-2018-ti

Frequently asked questions

Co znamená velký terapeutický index?

Znamená to, že existuje široké oddělení mezi dávkami, které vyvolávají požadovaný účinek, a dávkami, které vyvolávají toxicitu, takže na populační bázi má léčivo srovnatelně širokou bezpečnostní rezervu; to však neodstraňuje potřebu zohlednit variabilitu mezi jednotlivci.

Proč se LD50 používá u zvířat, ale ne u lidí?

Střední letální dávka (LD50) je preklinické toxikologické měřítko stanovené u zvířat; v humánní farmakologii ji nahrazuje střední toxická dávka (TD50) nebo jiné ukazatele škodlivosti, protože letalita není přijatelným koncovým bodem pro měření u lidí.