Přesné dávkování a monitorování léčiv v terapii

Přesné dávkování a monitorování léčiv v terapii (TDM) jsou části klinické farmakologie, které se snaží přiřadit správné množství léku správnému pacientovi. Kombinují měřené koncentrace léčiv, farmakokinetické a farmakodynamické modely a stále častěji i genotyp pacienta, aby se posunuly od pevného, univerzálního dávkování k expozici přizpůsobené jednotlivci.

Definition

Přesné dávkování je použití informací specifických pro pacienta, včetně měřených koncentrací léčiv a genetických nebo fyziologických kovariátů, spolu s farmakokinetickými a farmakodynamickými modely, k výběru nebo úpravě lékového režimu tak, aby expozice spadala do požadovaného terapeutického rozmezí; monitorování léčiv v terapii je měření koncentrací léčiv v tělních tekutinách, které toto úpravu řídí.

Scope

Tato oblast seznamuje čtenáře s konceptuálními stavebními kameny individualizovaného dávkování: jak je genotyp přeložen do predikovaného farmakokinetického fenotypu, jak jsou konstruována pravidla a algoritmy pro úpravu dávky, jak populační farmakokinetické a farmakodynamické modely popisují variabilitu, jak se genotypování kombinuje s měřenými koncentracemi v TDM a jak bayesovské metody předpovídají expozici jednotlivce. Rámcuje je jako metody v rámci farmakogenomiky a klinické farmakologie, nikoli jako specifické pokyny pro dávkování léčiv.

Sub-topics

• Bayesian Forecasting in Personalized Dosing
• Dose Adjustment Algorithms
• Genotype-to-Phenotype Translation
• Population Pharmacokinetics and Pharmacodynamics
• Therapeutic Drug Monitoring with Genotyping

Core questions

• Jak lze genotyp pacienta převést na predikovaný metabolizující nebo transportní fenotyp?
• Jaké informace (koncentrace, kovariáty, genotyp) nejvíce zlepšují predikci expozice léčivu u jednotlivce?
• Jak jsou budovány populační modely tak, aby zachytily a vysvětlily mezipacientskou variabilitu?
• Kdy přidání genotypování k monitorování založenému na koncentracích mění predikovanou expozici?
• Jak lze kombinovat předchozí populační znalosti a vlastní měření pacienta k předpovědi budoucí expozice?

Key concepts

• Terapeutické rozmezí a cílová expozice
• Farmakokinetika a farmakodynamika
• Predikovaný fenotyp metabolizátoru
• Kovariáty expozice léčivu
• Populační variabilita
• Bayesovská individualizace
• Dávkování řízené genotypem

Key theories

Populační farmakokineticko-farmakodynamické modelování

Rámec, ve kterém jsou fixní (typické) efekty, vztahy kovariátů a náhodná mezisubjektová a vnitrosubjektová variabilita odhadovány současně z řídkých dat od mnoha jedinců, což poskytuje statistický základ pro individualizované dávkování.

Modelově informovaná individualizace dávkování

Myšlenka, že explicitní farmakokinetický model v kombinaci s počítačovým odhadem a vlastními daty pacienta může přizpůsobit dávkovací režim jednotlivci, namísto spoléhání se na pevné plány.

Mechanisms

Individualizované dávkování čerpá z několika vrstev informací. Data genotypu jsou mapována na predikovaný fenotyp (například predikovaná aktivita enzymu metabolizujícího léčivo), což může ovlivnit očekávanou expozici léčivu. Populační farmakokineticko-farmakodynamické modely, odhadnuté z dat od mnoha pacientů, popisují, jak typické parametry a identifikovatelné kovariáty souvisejí s expozicí a kolik nevysvětlené variability zůstává. Pokud lze měřit koncentraci léčiva, monitorování léčiv v terapii vrací tato měření zpět do modelu. Bayesovské předpovídání pak kombinuje populační apriorní informaci s měřeními jednotlivce k odhadu parametrů dané osoby a projekci budoucích koncentrací, což umožňuje zpřesnit režim.

Clinical relevance

Přesné dávkování a TDM jsou ústřední pro pochopení a studium variability v reakci na léčiva ve zdravotnických vědách, zejména u léčiv s úzkým terapeutickým rozmezím nebo velkými mezipacientskými rozdíly v metabolismu. Tato oblast popisuje metody, kterými je expozice charakterizována a individualizována ve výzkumu i praxi; jedná se o referenční a vzdělávací materiál a není zdrojem specifických doporučení pro dávkování léčiv ani individuálních léčebných rad.

Evidence & guidelines

Implementace farmakogenomického a modelově informovaného dávkování je podporována konsorciálními snahami, které překládají důkazy do strukturovaných pokynů, včetně Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium a Dutch Pharmacogenetics Working Group, jejichž programy pokynů popisují, jak lze s informacemi o genotypu nakládat. Statistické a modelové základy byly dříve stanoveny prostřednictvím populační farmakokineticko-farmakodynamické metodologie.

History

Obor vyrostl z klinické farmakokinetiky v 70. letech 20. století, kdy Sheiner a kolegové navrhli použití explicitních modelů a počítačového odhadu k individualizaci dávkování, a dozrál prostřednictvím populačních farmakokineticko-farmakodynamických metod konsolidovaných na počátku 90. let. Od 2000. let dále, s dozráváním farmakogenomiky, byl genotyp přidán jako kovariát a implementační konsorcia začala publikovat strukturované pokyny, čímž se genetika začlenila do zavedené praxe monitorování léčiv v terapii.

Key figures

• Lewis Sheiner
• Stuart Beal
• Mary Relling
• Teri Klein
• Jesse Swen

Seminal works

• sheiner1972
• sheiner1992
• relling2011

Frequently asked questions

Jak se přesné dávkování liší od monitorování léčiv v terapii?

Monitorování léčiv v terapii je měření koncentrací léčiv pro informování rozhodnutí o dávkování, zatímco přesné dávkování je širší cíl přizpůsobení režimu jednotlivci s využitím těchto měření spolu s modely, kovariáty a stále častěji i genotypem.

Kam zapadá genetika do individualizovaného dávkování?

Genotyp působí jako jeden z několika kovariátů: lze jej přeložit do predikovaného fenotypu metabolismu léčiv, který mění očekávanou expozici, a ten lze následně kombinovat s měřenými koncentracemi a populačními modely.