Metabolismus amoniaku a cyklus močoviny

Amoniak je neurotoxický vedlejší produkt katabolismu aminokyselin a bílkovin, který musí organismus nepřetržitě odstraňovat. Játra to zajišťují zejména prostřednictvím cyklu močoviny (ornitinového neboli Krebsova-Henseleitova cyklu), který převádí amoniak na ureu určenou k renální exkreci. Pokud jaterní syntéza urey selže nebo je obejita, amoniak se hromadí v krvi a může ovlivnit mozek.

Definition

Cyklus močoviny je jaterní dráha, která převádí amoniak pocházející převážně z katabolismu aminokyselin a střevního dusíku na ureu určenou k exkreci, a slouží tak jako hlavní trasa eliminace dusíku a detoxikace amoniaku v organismu.

Scope

Tato kapitola zahrnuje zdroje amoniaku, kroky a kompartmentalizaci cyklu močoviny, doplňkovou úlohu syntézy glutaminu v regulaci amoniaku a důsledky porušené ureogeneze. Jde o referenční popis fyziologie eliminace dusíku; klinické syndromy hyperamonémie jsou probírány v kapitole věnované jaterní encefalopatii.

Core questions

• Odkud pochází cirkulující amoniak?
• Jaké jsou kroky cyklu močoviny a jak je kompartmentalizován v hepatocytu?
• Jak játra a svaly využívají syntézu glutaminu k tlumení amoniaku?
• Co se stane s amoniakem při narušení nebo obejití jaterní syntézy urey?

Key concepts

• Amoniak jako dusíkatý odpadní produkt
• Cyklus močoviny (ornitinový cyklus)
• Mitochondriální a cytoplazmatické kroky cyklu
• Karbamoylfosfátsyntetáza I
• Syntéza glutaminu a tlumení amoniaku
• Zonace hepatocytů — periportální versus perivenózní
• Portosystémové zkraty
• Hyperamonémie

Mechanisms

Amoniak vzniká deaminací aminokyselin, rozkladem glutaminu a bakteriálním metabolismem dusíkatých substrátů ve střevě vstřebaných do portální krve (Braissant et al., 2013; Rui, 2014). Periportální hepatocyty přeměňují amoniak a karbamoylfosfát odvozený z bikarbonátu na ureu prostřednictvím cyklu močoviny, jehož první kroky probíhají v mitochondrii a zbývající v cytosolu, přičemž se při každém obratu regeneruje ornitin (Krebs & Henseleit, 1932). Perivenózní hepatocyty poskytují vysoce afinitní zálohu tím, že začleňují zbytkový amoniak do glutaminu prostřednictvím glutaminsyntetázy, a kosterní sval rovněž přijímá amoniak tvorbou glutaminu. Pokud dojde ke ztrátě funkční jaterní hmoty nebo pokud portální krev obchází hepatocyty portosystémovými zkraty, amoniak uniká detoxikaci a stoupá v systémovém oběhu, kde může přestupovat do mozku a narušovat funkci astrocytů a neuronů.

Clinical relevance

Integrita jaterní ureogeneze je základem schopnosti organismu udržovat nízkou hladinu amoniaku v krvi; její selhání propojuje jaterní onemocnění a určité vrozené enzymatické defekty s elevated amoniakem a jeho neurologickými účinky. Tato kapitola vysvětluje fyziologii, která spojuje metabolismus dusíku s klinickou hyperamonémií, a není podkladem pro diagnostiku ani léčbu u konkrétních jedinců.

Evidence & guidelines

Biochemie regulace amoniaku a jeho neurotoxicita jsou přezkoumány Braissantem a kolegy (2013) a místo cyklu močoviny v jaterním metabolismu je popsáno ve standardních fyziologických přehledech (Rui, 2014). Samotný cyklus byl poprvé popsán Krebsem a Henselleitem (1932).

History

Hans Krebs a Kurt Henseleit popsali ornitinový cyklus tvorby urey v roce 1932, čímž se jedná o jeden z prvních metabolických cyklů, které byly objasněny, a o milník v biochemii. Pozdější práce zmapovaly enzymy, jejich kompartmentalizaci uvnitř hepatocytu a vrozené poruchy cyklu močoviny vznikající při selhání jednotlivých kroků.

Seminal works

• krebs-henseleit-1932
• braissant-2012

Frequently asked questions

Proč je amoniak nebezpečný?

Amoniak je neurotoxický; při vzestupu jeho hladiny v krvi může přestupovat do mozku a narušovat funkci astrocytů, a proto organismus nepřetržitě přeměňuje amoniak na neškodnou, vylučitelnou molekulu — ureu.

Jak může amoniak stoupnout i při neporušených enzymech cyklu močoviny?

Při pokročilém jaterním onemocnění může portální krev nesoucí amoniak pocházející ze střev obcházet funkční hepatocyty prostřednictvím portosystémových zkratů, takže amoniak není nikdy vystaven cyklu močoviny k detoxikaci.