Syntéza kortikoadrenálních hormonů a funkce zón

Kůra nadledvin přeměňuje cholesterol na steroidní hormony prostřednictvím uspořádané série enzymatických reakcí. Její tři histologické zóny exprimují různé kombinace steroidogenních enzymů, takže každá zóna produkuje charakteristickou třídu hormonů: mineralokortikosteroidy ve vnější zóně, glukokortikosteroidy ve střední zóně a androgeny ve vnitřní zóně.

Definition

Syntéza kortikoadrenálních hormonů je enzymatická přeměna cholesterolu na mineralokortikosteroidy, glukokortikosteroidy a nadledvinové androgeny kůrou nadledvin, přičemž každá ze tří zón (glomerulosa, fasciculata, reticularis) produkuje odlišnou třídu steroidů v závislosti na enzymech, které exprimuje.

Scope

Toto téma se zabývá biochemií kortikální steroidogeneze a principem funkční zonace. Pojednává o substrátu cholesterolu, rychlost limitujícím kroku štěpení postranního řetězce, enzymech cytochromu P450 a hydroxysteroid dehydrogenázách a o tom, jak zónově specifická exprese enzymů nasměrovává dráhu ke vzniku aldosteronu, kortizolu nebo DHEA. Regulace glukokortikosteroidů a mineralokortikosteroidů a dřeň nadledvin jsou předmětem příbuzných témat.

Core questions

• Jak cholesterol vstupuje do steroidogenní dráhy a proč je štěpení postranního řetězce rychlost limitujícím krokem?
• Které enzymy jsou exprimovány v každé kortikální zóně a jak to určuje produkovaný hormon?
• Proč zóna glomerulosa tvoří aldosteron místo kortizolu, přestože sdílí většinu dráhy?

Key concepts

• Cholesterol jako prekurzor steroidů
• Protein StAR a import cholesterolu
• CYP11A1 (štěpení postranního řetězce cholesterolu)
• Funkční zonace
• Zóna glomerulosa, fasciculata, reticularis
• CYP11B1 (11-beta-hydroxyláza) versus CYP11B2 (aldosteronsyntáza)
• CYP17A1 a větev kortizol/androgeny
• Intermediáty pregnenolon a progesteron

Mechanisms

Steroidogeneze začíná regulovaným importem cholesterolu do mitochondrie zprostředkovaným steroidogenním akutním regulačním (StAR) proteinem; tam enzym štěpení postranního řetězce CYP11A1 přeměňuje cholesterol na pregnenolon — jde o závazný a rychlost limitující krok společný všem kortikálním zónám. Z pregnenolonu se dráha větví v závislosti na tom, které enzymy daná zóna exprimuje. Zóna glomerulosa postrádá CYP17A1 a jako jediná exprimuje aldosteronsyntázu (CYP11B2), čímž nasměrovává steroidy ke vzniku aldosteronu. Zóna fasciculata exprimuje CYP17A1 s aktivitou 17-alfa-hydroxylázy a CYP11B1 a produkuje kortizol. Zóna reticularis exprimuje CYP17A1 se silnou aktivitou 17,20-lyázy, což podporuje vznik androgenů DHEA a DHEA-sulfátu. Tato zónově specifická distribuce enzymů je molekulárním základem funkční zonace.

Clinical relevance

Defekty specifických steroidogenních enzymů vedou k rozpoznatelným vzorcům nadměrné a nedostatečné produkce hormonů — klasickým příkladem jsou vrozené hyperplasie nadledvinové kůry, při nichž blok v jednom kroku přesměrovává prekurzory a mění produkci glukokortikosteroidů, mineralokortikosteroidů a androgenů. Znalost dráhy vysvětluje, proč tyto vzorce vznikají. Tento článek popisuje normální i patologickou biochemii pro referenční účely a není základem pro diagnostiku ani léčbu konkrétního jedince.

Evidence & guidelines

Dráha a její enzymologie jsou dobře zavedeny a konsolidovány v komplexních přehledech (Miller & Auchus, 2011; Payne & Hales, 2004) a standardních učebnicích endokrinologie a fyziologie. Ohledně enzymatických kroků a zonace panuje široká shoda; toto téma podává ustálenou fyziologii, nikoli sporná zjištění.

History

Kortikální steroidy byly izolovány a jejich struktury určeny ve 30. a 40. letech 20. století; za tuto práci sdíleli Nobelovu cenu Kendall, Reichstein a Hench. Enzymologie byla objasňována v průběhu druhé poloviny dvacátého století s postupným purifikováním a klonováním jednotlivých enzymů cytochromu P450 a objev proteinu StAR v 90. letech vysvětlil regulovaný, rychlost limitující import cholesterolu, který dráhu zahajuje.

Key figures

• Walter Miller
• Richard Auchus
• Edward Kendall
• Tadeusz Reichstein

Seminal works

• miller-2011
• payne-2004

Frequently asked questions

Jaký je rychlost limitující krok nadledvinové steroidogeneze?

Přesun cholesterolu do mitochondrie zprostředkovaný proteinem StAR a jeho následná přeměna na pregnenolon enzymem štěpení postranního řetězce CYP11A1. Jde o závazný krok společný všem třem kortikálním zónám.

Proč aldosteron tvoří pouze zóna glomerulosa?

Protože glomerulosa jako jediná exprimuje aldosteronsyntázu (CYP11B2) a postrádá CYP17A1; absence 17-alfa-hydroxylace znemožňuje syntézu kortizolu a nasměrovává dráhu ke vzniku aldosteronu.