Метаболизъм на амоняка и уреен цикъл

Амонякът е невротоксичен страничен продукт на катаболизма на аминокиселини и белтъци, от който организмът непрекъснато трябва да се освобождава. Черният дроб извършва това главно чрез уреения цикъл (орнитиновия или цикъла на Кребс-Хензелайт), който превръща амоняка в урея за бъбречна екскреция. Когато чернодробният синтез на урея е нарушен или заобиколен, амонякът се натрупва в кръвта и може да засегне мозъка.

Definition

Уреният цикъл е чернодробният метаболитен път, който превръща амоняка — получен главно от катаболизма на аминокиселини и азота от червата — в урея за екскреция, служейки като основен маршрут на организма за освобождаване от азот и детоксикация на амоняка.

Scope

Статията обхваща източниците на амоняк, стъпките и компартиментализацията на уреения цикъл, допълващата роля на синтеза на глутамин в обработката на амоняка и последствията от нарушената уреогенеза. Тя представлява справочно описание на физиологията на азотното освобождаване; клиничните синдроми на хиперамониемия са разгледани в статията за чернодробна енцефалопатия.

Core questions

• Откъде произлиза циркулиращият амоняк?
• Какви са стъпките на уреения цикъл и как е компартиментализиран той в хепатоцита?
• Как черният дроб и мускулите използват синтеза на глутамин за буфериране на амоняка?
• Какво се случва с амоняка, когато чернодробният синтез на урея е нарушен или заобиколен?

Key concepts

• Амоняк като азотен отпадъчен продукт
• Уреен цикъл (орнитинов цикъл)
• Митохондриални и цитозолни стъпки на цикъла
• Карбамоилфосфат синтетаза I
• Синтез на глутамин и буфериране на амоняка
• Перипортална срещу перивенозна зонация на хепатоцитите
• Портосистемно шунтиране
• Хиперамониемия

Mechanisms

Амонякът се получава от дезаминирането на аминокиселини, от разграждането на глутамин и от чревния бактериален метаболизъм на азотсъдържащи субстрати, абсорбирани в порталната кръв (Braissant et al., 2013; Rui, 2014). Перипорталните хепатоцити превръщат амоняка и карбамоилфосфата, получен от бикарбонат, в урея чрез уреения цикъл, чиито първи стъпки протичат в митохондрия, а останалите — в цитозола, регенерирайки орнитин при всеки оборот (Krebs & Henseleit, 1932). Перивенозните хепатоцити осигуряват висококафинитетен резервен механизъм, включвайки остатъчния амоняк в глутамин чрез глутамин синтетаза, а скелетната мускулатура също поглъща амоняк чрез образуване на глутамин. Когато функциониращата чернодробна маса намалее или порталната кръв заобиколи хепатоцитите чрез портосистемни шънтове, амонякът избягва детоксикацията и нараства в системното кръвообращение, откъдето може да премине в мозъка и да наруши функцията на астроцитите и невроните.

Clinical relevance

Интегритетът на чернодробната уреогенеза обуславя способността на организма да поддържа ниска концентрация на амоняк в кръвта; нейното нарушаване свързва чернодробните заболявания и някои наследствени ензимни дефекти с повишен амоняк и свързаните с него неврологични ефекти. Настоящата статия обяснява физиологията, свързваща азотния метаболизъм с клиничната хиперамониемия, и не служи като основа за диагностика или лечение на отделни лица.

Evidence & guidelines

Биохимията на обработката на амоняка и неговата невротоксичност са прегледани от Браисан и колеги (2013), а мястото на уреения цикъл в чернодробния метаболизъм е описано в стандартни физиологични прегледи (Rui, 2014). Самият цикъл е описан за пръв път от Кребс и Хензелайт (1932).

History

Ханс Кребс и Курт Хензелайт описват орнитиновия цикъл на образуване на урея през 1932 г. — един от първите метаболитни цикли, чието изясняване представлява важен крайъгълен камък в биохимията. По-нататъшните изследвания картографират ензимите, тяхната компартиментализация в хепатоцита и наследствените нарушения на уреения цикъл, появяващи се при дефицит на отделни ензими.

Seminal works

• krebs-henseleit-1932
• braissant-2012

Frequently asked questions

Защо амонякът е опасен?

Амонякът е невротоксичен; при повишаване на кръвните нива той може да премине в мозъка и да наруши функцията на астроцитите, поради което организмът непрекъснато го превръща в безвредната, отделяема молекула урея.

Как може амонякът да се повиши дори когато ензимите на уреения цикъл са непокътнати?

При напреднало чернодробно заболяване порталната кръв, носеща амоняк от чревен произход, може да заобиколи функциониращите хепатоцити чрез портосистемни шънтове, така че амонякът никога не достига уреения цикъл за детоксикация.