Нарушена фармакокинетика при заболяване (бъбречна/чернодробна недостатъчност)

Бъбречната и чернодробната недостатъчност са двете органни увреждания, които най-предвидимо изменят фармакокинетиката на лекарствата. Тъй като бъбрекът и черният дроб са основните пътища на тялото за елиминиране на лекарства и техните метаболити, намаляването на бъбречната или чернодробната функция намалява клирънса, удължава полуживота и може да повиши излагането на лекарства — освен това увреждането изменя разпределението и метаболизма на лекарствата чрез вторични ефекти върху свързването с белтъци, водно-електролитния баланс и кръвотока.

Definition

Нарушената фармакокинетика при заболяване се отнася до систематичните промени в абсорбцията, разпределението, метаболизма и елиминирането на лекарствата, причинени от органна дисфункция — предимно бъбречна и чернодробна недостатъчност — които намаляват клирънса и модифицират излагането на лекарствата в сравнение с хора с нормална органна функция.

Scope

Тази тема обхваща начина, по който нарушената функция на бъбрека и черния дроб изменят абсорбцията, разпределението, метаболизма и елиминирането на лекарствата: намален бъбречен клирънс на лекарства и активни метаболити; намален чернодробен метаболизъм и нарушена екстракция при първо преминаване; и косвените ефекти на органното заболяване върху свързването с плазмените белтъци, обема на разпределение и експресията на транспортери и ензими. Статията е механистична справочна тема и не предоставя правила за дозиране.

Core questions

• Как намалената бъбречна функция изменя клирънса на бъбречно елиминираните лекарства и метаболити?
• Как чернодробната недостатъчност нарушава метаболизма на лекарствата и екстракцията при първо преминаване?
• Как органните заболявания изменят свързването с белтъци и обема на разпределение?
• Защо ефектът на недостатъчността е по-голям при едни лекарства, отколкото при други?

Key concepts

• Бъбречен клирънс и гломерулна филтрация
• Чернодробен клирънс и коефициент на екстракция
• Метаболизъм при първо преминаване
• Натрупване на активни и токсични метаболити
• Промени в свързването с плазмените белтъци
• Промени в обема на разпределение
• Удължаване на полуживота

Mechanisms

Бъбрекът елиминира много лекарства и водоразтворими метаболити чрез гломерулна филтрация и тубулен транспорт, поради което намалената скорост на гломерулна филтрация намалява бъбречния клирънс и може да позволи натрупването на активни или токсични метаболити (Hartmann et al., 2010). Черният дроб елиминира лекарствата чрез метаболизъм и жлъчна екскреция; чернодробната недостатъчност намалява капацитета на метаболизиращите ензими и, като понижава порталния кръвоток и нарушава синусоидалната архитектура, изменя екстракцията при първо преминаване, така че оралната бионаличност на лекарствата с висока екстракция може да нарасне (Verbeeck, 2008). И двете заболявания също изменят концентрациите на плазмените белтъци и свързването, нарушават водно-електролитния баланс и обема на разпределение и могат да модулират експресията на метаболизиращи ензими и транспортери, така че промените в излагането отразяват комбинация от намален клирънс и нарушено разпределение (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

Бъбречната и чернодробната недостатъчност са сред най-честите причини за отклонение на излагането на лекарства от типичното за възрастен, което ги прави централни за оценката на доказателствата и за регулаторните изисквания за проучвания при органна недостатъчност. Тази статия обяснява промените в разпределението за справочни и образователни цели; тя описва механизми и не е основа за решения относно дозиране или индивидуализирано лечение.

Evidence & guidelines

Разбирането в тази област се основава на прегледи на клиничната фармакология на разпределението при органна недостатъчност. Регулаторните органи изискват и предоставят насоки за специализирани фармакокинетични проучвания при бъбречна и чернодробна недостатъчност по време на разработване на лекарства, характеризиращи как недостатъчността измества излагането за дадено лекарство.

History

От 70-те години на XX в. клиничната фармакология установила, че органната недостатъчност системно изменя обработката на лекарствата, като чернодробният метаболизъм при първо преминаване при чернодробно заболяване и бъбречното елиминиране при бъбречна недостатъчност са документирани като водещи механизми. Тази работа лежи в основата на съвременното изискване лекарствата да бъдат характеризирани при бъбречна и чернодробна недостатъчност.

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Защо бъбречната или чернодробната недостатъчност повишава излагането на лекарства?

Тези органи са основните пътища за елиминиране на лекарствата; когато функцията им намалее, клирънсът спада и полуживотът се удължава, поради което дадена доза предизвиква по-високи и по-продължителни концентрации на лекарствата.

Влияе ли недостатъчността еднакво на всяко лекарство?

Не. Ефектът е най-голям при лекарствата, зависещи в голяма степен от увредения орган за елиминиране, и по-малък при лекарствата, елиминирани главно от другия орган или по пътища, незасегнати от заболяването.