الوراثة اللاجينية عبر الأجيال

الوراثة اللاجينية عبر الأجيال هي انتقال المعلومات اللاجينية – دون تغييرات في تسلسل الحمض النووي (DNA) – عبر الأجيال، بما في ذلك النسل الذي لم يتعرض بنفسه للمحفز الأصلي. وهو أحد أكثر المواضيع إثارة للجدل في علم التخلق (Epigenetics)، لأن الجينوم يخضع لإعادة برمجة لاجينية شبه كاملة في الخلايا الجنسية (germline) والجنين المبكر، مما يفترض أن يمحو معظم العلامات المكتسبة.

Definition

الوراثة اللاجينية عبر الأجيال هي الانتقال المستقر لحالة لاجينية مستحثة بيئيًا أو تجريبيًا عبر الخلايا الجنسية إلى أجيال لم تتعرض مباشرة للظرف المحفز، وتتوسطها حاملات مثل مثيلة الحمض النووي (DNA methylation)، أو حالات الكروماتين (chromatin states)، أو الحمض النووي الريبوزي الصغير (small RNAs) بدلاً من التغيير في تسلسل الحمض النووي (DNA).

Scope

يميز هذا المدخل بين التأثيرات بين الأجيال والتأثيرات عبر الأجيال حقًا، ويوضح حاجز إعادة البرمجة الذي يجب أن تتجاوزه أي علامة موروثة، ويستعرض الحاملات المرشحة للمعلومات الموروثة، ويزن الأدلة في الكائنات النموذجية مقابل الأدلة الأضعف بكثير في البشر. وهو معالجة مرجعية للآليات والمعايير الإثباتية، وليس إرشادات سريرية.

Core questions

• كيف يتم تمييز الوراثة الحقيقية عبر الأجيال عن تأثيرات التعرض المباشر (بين الأجيال)؟
• ما هي الحاملات الجزيئية التي يمكنها النجاة من إعادة برمجة الخلايا الجنسية والجنينية؟
• ما مدى قوة الأدلة في الثدييات مقارنة بالنباتات والديدان الخيطية والذباب؟
• ما هي الضوابط التجريبية المطلوبة للمطالبة بالوراثة في البشر؟

Key concepts

• التأثيرات بين الأجيال مقابل التأثيرات عبر الأجيال
• إعادة برمجة الخلايا الجنسية والجنينية
• المواقع المطبوعة والهاربة (Imprinted and escapee loci)
• الوراثة بوساطة الحمض النووي الريبوزي الصغير (Small RNA-mediated inheritance)
• المحاسبة الجيلية F0-F1-F2-F3
• الخلط بسبب البيئة المشتركة والوراثة

Mechanisms

لكي تنتقل علامة مكتسبة بيئيًا عبر الأجيال، يجب أن تدخل الخلايا الجنسية وتنجو من موجتين من إعادة البرمجة على مستوى الجينوم – مرة في الخلايا الجنسية البدائية ومرة بعد الإخصاب – والتي تمحو عادة المثيلة وتعيد ضبط الكروماتين (Reik et al., 2001). تشمل الحاملات المرشحة التي قد تنجو أو يُعاد تأسيسها حالات معينة من مثيلة الحمض النووي (DNA methylation)، وتعديلات الهيستون المحتفظ بها، والحمض النووي الريبوزي الصغير في الخلايا الجنسية (Heard & Martienssen, 2014). تعتبر المحاسبة الجيلية أمرًا محوريًا: نظرًا لأن أنثى F0 الحامل، وجنينها F1، والخلايا الجنسية F2 داخل هذا الجنين، جميعها تتعرض مباشرة، فإن التأثيرات التي تستمر حتى الجيل F3 (أو F2 عبر الخط الأبوي) هي فقط التي تثبت الانتقال الحقيقي عبر الأجيال. يعتبر تقرير Anway et al. (2005) حول التأثيرات المستحثة بالفينكلوزول (vinclozolin) والتي تستمر عبر الأجيال في الفئران مثالًا يُستشهد به كثيرًا ولكنه يخضع للتدقيق المتكرر أيضًا (Heard & Martienssen, 2014).

Clinical relevance

يحدد هذا الموضوع كيفية تفسير وتقييم الادعاءات بأن التعرضات السابقة تؤثر على صحة النسل. يصف هذا المدخل الآليات والمعايير الإثباتية وليس أساسًا للتشخيص الفردي أو التكهن أو العلاج.

Epidemiology

تأتي الأدلة التجريبية القوية على الوراثة اللاجينية عبر الأجيال بشكل رئيسي من النباتات واللافقاريات مثل الربداء الرشيقة (Caenorhabditis elegans)، مع أدلة أكثر محدودية ومثيرة للجدل في الثدييات؛ أما الأدلة البشرية فهي رصدية إلى حد كبير ولا يمكنها بسهولة استبعاد البيئة المشتركة أو العوامل المربكة الجينية (Heard & Martienssen, 2014; Cavalli & Heard, 2019).

History

تزايد الاهتمام بالوراثة غير الجينية مع رسم خرائط إعادة برمجة الخلايا الجنسية (Reik et al., 2001) ومع تقارير التجارب الحيوانية التي أظهرت استمرار الأنماط الظاهرية المستحثة عبر الأجيال (Anway et al., 2005). حدد مراجعة Heard وMartienssen لعام 2014، والتي حملت عنوانًا فرعيًا لافتًا 'أساطير وآليات'، المعيار الإثباتي المعاصر بفصل النتائج المدعومة جيدًا في اللافقاريات والنباتات عن الادعاءات المبالغ فيها في الثدييات.

Debates

هل الوراثة الحقيقية عبر الأجيال مثبتة في الثدييات؟

يجادل النقاد بأن العديد من التقارير المتعلقة بالثدييات تفشل في الوصول إلى الجيل F3، أو تفتقر إلى ضوابط كافية، أو لا يمكنها استبعاد التعرض المباشر المستمر والخلط الجيني، لذا فإن أقوى الأدلة الميكانيكية لا تزال موجودة في النباتات واللافقاريات.

Key figures

• Edith Heard
• Robert Martienssen
• Wolf Reik
• Michael Skinner
• Giacomo Cavalli

Seminal works

• reik-2001
• anway-2005
• heard-martienssen-2014

Frequently asked questions

لماذا يصعب إثبات الوراثة عبر الأجيال في الثدييات؟

لأن جينوم الثدييات يُعاد برمجته لاجينيًا مرتين – في الخلايا الجنسية وبعد الإخصاب – تُمسح العلامات المكتسبة عادةً، ولأن تعريض أنثى حامل يعرض الجنين وخلاياه الجنسية في نفس الوقت، فإن إثبات الوراثة يتطلب تتبع ثلاثة أجيال على الأقل تحت ظروف مضبوطة.

ما الذي يحمل المعلومات اللاجينية بين الأجيال؟

تشمل الحاملات المرشحة حالات معينة من مثيلة الحمض النووي (DNA methylation)، وتعديلات الهيستون المحتفظ بها، والحمض النووي الريبوزي الصغير في الخلايا الجنسية، ولكن أي من هذه يعمل، ومدى موثوقيته، يختلف باختلاف الأنواع ويظل سؤال بحث نشط.