اللدونة اللاجينية البيئية

تشير اللدونة اللاجينية البيئية إلى قدرة الجينوم اللاجيني على إعادة التشكيل بواسطة الإشارات البيئية — مثل النظام الغذائي، والتوتر، والهرمونات، والمواد السامة، والتعرضات الأخرى — مما ينتج عنه تغييرات في تنظيم الجينات قد تكون عابرة أو دائمة ولكنها تحافظ على تسلسل الحمض النووي سليمًا. إنها الأساس الميكانيكي لكيفية تضمين التجربة المعيشية والمحيط في التحكم الجزيئي للجينوم.

Definition

اللدونة اللاجينية البيئية هي التعديل المستجيب بيئيًا للعلامات اللاجينية — بشكل رئيسي مثيلة الحمض النووي، وتعديلات الهيستون، والحمض النووي الريبوزي غير المشفر — الذي يغير التعبير الجيني دون تغيير تسلسل الحمض النووي، مما يسمح للحالة التنظيمية للجينوم بالتكيف مع الظروف الخارجية والداخلية.

Scope

يغطي هذا المدخل كيفية تحويل المدخلات البيئية إلى علامات لاجينية، والطبقات الجزيئية المعنية (مثيلة الحمض النووي، وتعديل الهيستون، والحمض النووي الريبوزي غير المشفر)، والأنظمة التجريبية التوضيحية، ومسألة القابلية للعكس. ويعالج اللدونة كخاصية للجينوم اللاجيني داخل الفرد؛ ويتم تغطية الانتقال إلى النسل في المدخل الشقيق المتعلق بالوراثة عبر الأجيال.

Core questions

• بأي طرق جزيئية تعدل الإشارات البيئية العلامات اللاجينية؟
• ما هي التعرضات التي تنتج تغييرات لاجينية دائمة مقابل تغييرات عابرة؟
• هل التغيرات اللاجينية المستحثة بيئيًا قابلة للعكس؟
• كيف يمكن تمييز اللدونة عن الانجراف اللاجيني العشوائي أو التباين الوراثي؟

Key concepts

• استجابة مثيلة الحمض النووي
• تعديل الهيستون وإعادة تشكيل الكروماتين
• تنظيم الحمض النووي الريبوزي غير المشفر
• الآليلات اللاجينية غير المستقرة
• الاستعادة والتحرير اللاجيني
• النوافذ الحرجة للحساسية
• الانجراف اللاجيني

Mechanisms

تعمل الإشارات البيئية من خلال مسارات أيضية وهرمونية وإشارية تتقارب على الإنزيمات التي تكتب وتمحو وتقرأ العلامات اللاجينية (Jaenisch & Bird, 2003). يمكن أن يؤدي الإمداد الغذائي بمانحات الميثيل، وإشارات الجلوكوكورتيكويد، والتعرضات الكيميائية إلى تحويل مثيلة الحمض النووي وحالات الهيستون في مواقع محددة، مما يغير النسخ (Feil & Fraga, 2012). تشمل العروض التجريبية الكلاسيكية مثيلة مروج مستقبل الجلوكوكورتيكويد المعتمدة على رعاية الأم في نسل الفئران (Weaver et al., 2004) ومثيلة مروج الأغوتي (agouti) اللاجيني غير المستقر المعتمدة على النظام الغذائي والبيسفينول A في الفئران، حيث أدت المكملات الغذائية للأم إلى مواجهة نقص المثيلة الناجم عن التعرض (Dolinoy et al., 2007). هذه المواقع حساسة بشكل خاص لأن مثيلتها تتأسس بشكل احتمالي أثناء التطور.

Clinical relevance

تفسر اللدونة اللاجينية كيف يمكن أن تساهم التعرضات البيئية في التباين في قابلية الإصابة بالأمراض وتوفر الأساس المفاهيمي للمؤشرات الحيوية اللاجينية للتعرض. هذا المدخل هو مرجع ميكانيكي؛ ولا يدعم قرارات التشخيص أو العلاج الفردية.

Epidemiology

تأتي الأدلة البشرية على اللدونة البيئية إلى حد كبير من الدراسات الرصدية التي تربط التعرضات مثل التدخين والمجاعة والملوثات بمثيلة الحمض النووي التفاضلية، وتكملها نماذج حيوانية مضبوطة تحدد الاتجاه السببي (Feil & Fraga, 2012; Cavalli & Heard, 2019). غالبًا ما تكون أحجام التأثير في المواقع الفردية صغيرة، ويعد فك الارتباط بين التغير الناتج عن التعرض والتباين الوراثي والعشوائي تحديًا منهجيًا متكررًا.

History

نضج الاعتراف بأن الجينوم اللاجيني قابل للتعديل بيئيًا في أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، عندما صاغه Jaenisch و Bird (2003) كمُدمج للإشارات الجوهرية والبيئية. أصبحت النماذج الحيوانية لرعاية الأم (Weaver et al., 2004) وفأر الأغوتي (Dolinoy et al., 2007) عروضًا أساسية على أن البيئة تشكل المثيلة في مواقع محددة، مما يرسخ المجال الأوسع الذي راجعه Feil و Fraga (2012).

Debates

ما مدى قابلية عكس العلامات اللاجينية المستحثة بيئيًا؟

تبدو بعض العلامات المرتبطة بالتعرض مستقرة على مدى فترات طويلة بينما تكون أخرى عابرة أو قابلة للعكس دوائيًا، وتبقى درجة إمكانية عكس اللدونة عمدًا دون آثار جانبية سؤالًا نشطًا.

Key figures

• Rudolf Jaenisch
• Adrian Bird
• Michael Meaney
• Moshe Szyf
• Randy Jirtle
• Dana Dolinoy

Seminal works

• jaenisch-bird-2003
• weaver-2004
• dolinoy-2007
• feil-fraga-2012

Frequently asked questions

هل التغيرات اللاجينية المستحثة بيئيًا دائمة؟

ليس بالضرورة. بعضها عابر ويعود إلى حالته الأصلية عند انتهاء التعرض، بينما يستمر البعض الآخر لفترات طويلة؛ تعتمد المتانة على الموقع، ونوع الخلية، والتوقيت النمائي للتعرض.

ما هو الأليل اللاجيني غير المستقر (metastable epiallele)؟

هو موقع يتم تحديد حالته اللاجينية بشكل احتمالي في وقت مبكر من التطور، بحيث يمكن للأفراد المتطابقين وراثيًا أن ينتهي بهم المطاف بحالات مثيلة مختلفة ومستقرة — مما يجعله مؤشرًا حساسًا للتأثير البيئي، كما يتضح من فأر الأغوتي.